834 matches
-
acumulare de ROS (fig. 1). Astfel, blocarea acestui proces pe modele experimentale (celule endoteliale din aorta bovină) a dus la prevenirea glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției endoteliale în la pacienții cu sindrom de insulinorezistență. Astfel, la pacienții nediabetici dar insulinorezistenți (incluzând subiecți obezi, gravide cu istoric de diabet gestațional, femei cu sindrom al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției endoteliale în la pacienții cu sindrom de insulinorezistență. Astfel, la pacienții nediabetici dar insulinorezistenți (incluzând subiecți obezi, gravide cu istoric de diabet gestațional, femei cu sindrom al ovarelor polichistice, rude nediabetice ale pacienților T2DM, subiecți cu toleranță alterată la glucoză etc.) răspunsul vasodilatator mediat de acetilcolină este redus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
conform căreia alterarea/blocarea căii de semnalizare insulinice IRS1/IRS2 - PI-3K la subiecții insulinorezistenți ar duce la apariția disfuncției endoteliale. Această ipoteză a fost confirmată recent de un studiu efectuat pe șobolani normali și șobolani Zucker obezi (model animal de insulinorezistență), la care s-a comparat semnalizarea insulinică pe căile mediate de PI-3K și, respectiv, MAPK (48). Astfel, la animalele insulinorezistente a apărut o scădere a activității căii IRS-1, PI-3K, Akt la nivelul peretelui vascular. Dimpotrivă, semnalizarea pe calea MAPK (care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Astfel, la animalele insulinorezistente a apărut o scădere a activității căii IRS-1, PI-3K, Akt la nivelul peretelui vascular. Dimpotrivă, semnalizarea pe calea MAPK (care promovează creșterea celulară și expresia genică) a rămas nemodificată. Aceste date sugerează că în stările de insulinorezistență efectele fiziologice vasodilatatorii și antiaterogene ale insulinei (mediate de PI-3K) sunt scăzute, concomitent cu o creștere a efectului proaterogen (mediat pe calea MAPK). 4.3.3 Rolul stresului oxidativ crescut După cum am mai arătat, endoteliul vascular este foarte susceptibil la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și, corespunzător, de trigliceride, nivel crescut de LDL (în special particulele mici și dense), nivel scăzut de HDL. Toate acestea sunt, cel puțin în parte, consecința directă a eliberării crescute de acizi grași liberi (AGL) de la nivelul adipocitelor în condițiile insulinorezistenței/deficitului insulinic (11). Particulele de LDL mici și dense sunt foarte susceptibile la oxidare. La rândul său, LDL oxidat este unul din factorii majori de lezare a endoteliului vascular precum și a celulelor musculare netede vasculare. În plus, LDL oxidat are
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și disfuncția endotelială, poate la fel de important este și tratamentul care vizează ameliorarea sensibilității la insulină. În acest caz, abordarea terapeutică va cuprinde atât factori nefarmacologici (modificarea stilului de viață, incluzând dietă și efort fizic terapeutic) cât și farmacologici (Metformin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
cele ce urmează câteva date privind folosirea inhibitorilor ACE, statinelor și fibraților în tratamentul disfuncției endoteliale. 4.4.2 Tratamentul cu Inhibitori ai Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ACE) După cum am menționat anterior, hiperactivitatea sistemului Renină-Angiotensină (RAS) se asociază cu insulinorezistența iar angiotensina II (AT-II) produsă local de către celulele endoteliale reprezintă un important mediator al disfuncției endoteliale. Astfel, este logic ca tratamentul cu Inhibitori ACE să aibă un efect benefic. O dovadă indirectă în acest sens a fost oferită de Studiul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În al doilea rând, inhibitorii ACE au un efect direct de ameliorare a funcției endoteliale, probabil prin blocarea producției locale de AT-II. Acest lucru a fost dovedit
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
dintre acestea. 5. Implicațiile mitocondriei în diabetogeneză. Mitocondria intervine în diabetogeneză prin intermediul proteinelor decuplante (Uncoupling Proteins, UCP) și în special a UCP2 (7, 9, 23). Verigile prin care UCP2 favorizează diabetogeneza sunt (9): (1) alterarea insulinosecreției și (2) dezvoltarea obezității, insulinorezistenței și a diabetului zaharat tip 2 asociat cu obezitatea. 4.1. UCP2 are un efect negativ asupra secreției de insulină (9). În acest sens pledează constatarea că nivelurile crescute ale proteinei în izolatele beta-celulare se asociază cu scăderea concentrațiilor de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
diabetului zaharat de tip 2 asociat cu obezitatea (9). Pentru evaluarea rolului UCP2 în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2, șoarecii knock-aut (UCP2-/-) au fost încrucișați cu șoareci ob/ob (care se definesc prin mutația genei leptinei, obezitate extremă și insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență, iar gradul de scădere a hiperglicemiei a fost consecința îmbunătățirii secreției de insulină. Obezitatea și insulinorezistența se asociază cu creșterea concentrațiilor serice ale acizilor grași, și se acceptă totuși ideea că aceștia sunt principalii efectori pozitivi ai expresiei genelor UCP2
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență, iar gradul de scădere a hiperglicemiei a fost consecința îmbunătățirii secreției de insulină. Obezitatea și insulinorezistența se asociază cu creșterea concentrațiilor serice ale acizilor grași, și se acceptă totuși ideea că aceștia sunt principalii efectori pozitivi ai expresiei genelor UCP2 atât în celula beta-pancreatică cât și la nivelul altor țesuturi (figura 6) (9, 16). Creșterea activității
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
genelor UCP2 în acest context al alterărilor altor gene; - rămâne de stabilit dacă se poate determina o relație cauzală între concentrațiile UCP2 și disfuncția beta celulară; acest lucru se așteaptă de la studiile efectuate pe modele animale cu nivele similare de insulinorezistență dar cu grade variate de susceptibilitate la diabet zaharat de tip 2; - este important de arătat prin studii ulterioare dacă ameliorarea secreției de insulină stimulate de glucoză indusă de reducerea expresiei UCP2 nu determină lezarea celulei beta prin creșterea producției
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
a metabolismului energetic, în care reglarea metabolismului glucidic se poate păstra aparent intactă în până la 50% din cazuri. Spunem aparent, întrucât în studiile noastre anterioare am detectat prezența unui hiperinsulinism atât în boala vasculară coronariană cât și în cea cerebrovasculară. Insulinorezistența exprimată prin hiperinsulinism normoglicemic poate reprezenta elementul de legătură între aparatul insulinosecretor β-celular și metabolismul endotelial, care stă la baza leziunilor vasculare ateroslerotice. De fapt, aterosleroza poate fi considerată un fel de diabet tisular (endotelial) normoglicemic sau evoluând cu glicemii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
persoană și (b) găsirea unor soluții de neutralizare sau corectare a acestui defect. Ambele condiții vor necesita mulți ani, dacă nu decenii, de studii. În încheiere, facem mențiunea că aceeași abordare preventivă pentru T2DM este aplicabilă și pentru prevenția sindromului insulinorezistenței (sindromul dismetabolic), cele două tulburări ale metabolismului energetic fiind superpozabile în mare măsură.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
hepatică normală, receptorii tnFR sunt slab reprezentați. Numărul lor crește însă considerabil în hepatita virală și în alte afecțiuni, cum sunt hepatitele de origine etilică, hepatita fulminantă sau NASH (non-alcoholic Fatty Liver Disease) din sindromul metabolic caracterizat prin obezitate viscerală, insulinorezistență, dislipidemie și hipertensiune arterială. COMPLEXUL 1 (format din tRaDD-tRaF și Rip) activează proteina nFkβ. Mai departe, prin fosforilări în lanț asupra complexului iKK α, β și γ, se ajunge la proteina ikB, care, fosforilată la rându-i, liberează proteinele p.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al proteinelor din substratul receptorului de insulină (IRS). Autofosforilarea resturilor tirozinice din zona catalitică (așa-numita "regulatory loop") crește de 10-20 de ori activitatea kinazelor. Mutațiile din această serie duc la pierderea activității biologice a receptorului și în final la insulinorezistență severă. Secvența aminoacizilor din această zonă are similitudini cu cea a altor receptori cum sunt cei pentru IGF-1, IL-4. Regiunea COOH-terminală a subunității ß are funcții mai puțin bine cunoscute și pare a fi implicată în activitatea mitogenă a receptorului
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
cel puțin 30 de locuri de fosforilare pentru serină/treonină. IRS-1 poate exercita, paradoxal, un efect inhibitor asupra receptorului de insulină, producând insulinorezisetență. Astfel de forme de IRS-1 au fost extrase numai din adipocite și din celulele musculare striate (sediile insulinorezistenței clinice!). Factorul de necroză tumoral α (TNF α) induce insulinorezistență prin efectul inhibitor asupra activității tirozinkinazice a receptorului de insulină și a IRS-1 (31). Calea IRS/PI 3-K generează PI 3-K, apoi activează alte kinaze fosfatidilinozitol dependente, printre care proteinkinaza
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
IRS-1 poate exercita, paradoxal, un efect inhibitor asupra receptorului de insulină, producând insulinorezisetență. Astfel de forme de IRS-1 au fost extrase numai din adipocite și din celulele musculare striate (sediile insulinorezistenței clinice!). Factorul de necroză tumoral α (TNF α) induce insulinorezistență prin efectul inhibitor asupra activității tirozinkinazice a receptorului de insulină și a IRS-1 (31). Calea IRS/PI 3-K generează PI 3-K, apoi activează alte kinaze fosfatidilinozitol dependente, printre care proteinkinaza C (PKC) și, în continuare, alte kinaze cum este serină
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
inducere a proliferării și diferențierii celulare. La concentrații mari, insulina acționează și asupra receptorului IGF-1. S-au constatat asocieri posibile între IGF-1 și complicațiile micro- și macrovasculare ale diabetului zaharat și există studii care au evaluat eficiența acestuia în tratamentul insulinorezistenței de tip A (7). 5. FIZIOPATOLOGIA CLINICĂ A INSULINO-DEFICIENȚEI Prototipul stărilor de insulino-deficiență este diabetul zaharat tip 1 (DZ 1), cu manifestarea lui extremă cetoacidoza diabetică. În DZ 1 insulino-deficiența se produce prin distrucția progresivă, printr-un complex mecanism imunologic
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
a revoluționat practic diabetologia actuală, oferind o modalitate de a avea o privire mult mai completă asupra unui parametru atât de variabil cum este glicemia. 6. FIZIOPATOLOGIA CLINICĂ A INSULINO-REZISTENȚEI Odată cu publicarea în 1988 a articolului lui G. Reaven privind insulinorezistența în patologia umană (1), sensurile acestui concept fiziopatologic au devenit mult mai complexe. Aceasta se datorează în primul rând constatării asocierii dintre insulinorezistență și riscul cardiovascular, precum și faptului că ea s-a dovedit un mecanism patogenetic major al DZ tip
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
este glicemia. 6. FIZIOPATOLOGIA CLINICĂ A INSULINO-REZISTENȚEI Odată cu publicarea în 1988 a articolului lui G. Reaven privind insulinorezistența în patologia umană (1), sensurile acestui concept fiziopatologic au devenit mult mai complexe. Aceasta se datorează în primul rând constatării asocierii dintre insulinorezistență și riscul cardiovascular, precum și faptului că ea s-a dovedit un mecanism patogenetic major al DZ tip 2. Acest din urmă fapt a început să fie bănuit odată cu punerea la punct, la începutul lui 1960, a metodei de dozare a
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
să fie bănuit odată cu punerea la punct, la începutul lui 1960, a metodei de dozare a insulinemiei plasmatice și când s-a constatat faptul că frecvent, la pacienții cu DZ tip 2, concentrația acesteia este crescută. În sensul mai larg, insulinorezistența este caracterizată prin scăderea ratei de preluare mediată de insulină a glucozei la nivel celular (2). Cu alte cuvinte, insulina, chiar secretată în exces ("compensator") nu își produce adecvat efectele, în primul rând asupra metabolismului glucozei, dar și a lipidelor
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
scăderea ratei de preluare mediată de insulină a glucozei la nivel celular (2). Cu alte cuvinte, insulina, chiar secretată în exces ("compensator") nu își produce adecvat efectele, în primul rând asupra metabolismului glucozei, dar și a lipidelor, la nivel celular. Insulinorezistența este un mecanism patogenetic fundamental (inițial?) al sindromului metabolic, entitate nosologică de sine stătătoare (fig. 6.1). Descrierea fiziopatologiei insulinorezistenței din sindromul metabolic depășește intențiile acestui paragraf. Anticorpii antiinsulină s-au dovedit a fi prezenți la majoritatea pacienților, la scurt
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
exces ("compensator") nu își produce adecvat efectele, în primul rând asupra metabolismului glucozei, dar și a lipidelor, la nivel celular. Insulinorezistența este un mecanism patogenetic fundamental (inițial?) al sindromului metabolic, entitate nosologică de sine stătătoare (fig. 6.1). Descrierea fiziopatologiei insulinorezistenței din sindromul metabolic depășește intențiile acestui paragraf. Anticorpii antiinsulină s-au dovedit a fi prezenți la majoritatea pacienților, la scurt timp după inițierea insulinoterapiei, mai ales când aceasta se făcea cu insulină animală. Perfecționarea metodelor inițiale de extragere și purificare
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]