827 matches
-
predominențe accentuate a ATR1; aceste date au condus la dezvoltarea unei noi clase de medicamente, blocantele selective ale ATR1 (sartani), care și-au demonstrat efectele renoprotective atât experimental cât și în BDR clinică. 3.4.6. Rolul hiperinsulinemiei și al insulinorezistenței periferice în patogeneza BDR Insulinorezistența periferică are la bază mecanisme celulare complexe care acționează atât înainte cât și după legarea insulinei de receptorii celulari, însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
date au condus la dezvoltarea unei noi clase de medicamente, blocantele selective ale ATR1 (sartani), care și-au demonstrat efectele renoprotective atât experimental cât și în BDR clinică. 3.4.6. Rolul hiperinsulinemiei și al insulinorezistenței periferice în patogeneza BDR Insulinorezistența periferică are la bază mecanisme celulare complexe care acționează atât înainte cât și după legarea insulinei de receptorii celulari, însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai important este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
însă defectele post-receptor par a avea o semnificație patogenetică mai mare la pacienții hiperglicemici, iar dintre acestea cel mai important este scăderea ratei de sinteză a glicogenului muscular printr-o alterare a activității glicogen-sintetazei musculare (probabil determinată genetic). Relația dintre insulinorezistență/hiperinsulinemie și hipertensiunea „esențială” în cadrul sindromului dismetabolic este foarte importantă pentru patogeneza BDR la pacienții cu T2DM (dar și la cei cu T1DM, la care hiperinsulinemia este „iatrogenă”). Mecanismele concurente prin care hiperinsulinemia poate contribui la geneza HTA sunt redate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și la cei cu T1DM, la care hiperinsulinemia este „iatrogenă”). Mecanismele concurente prin care hiperinsulinemia poate contribui la geneza HTA sunt redate în Tab. III-6; la baza acestora stau procese moleculare complexe, prin care insulina modulează tonusul și reactivitatea vasculară. Insulinorezistența periferică asociază, pe lângă scăderea captării și utilizării tisulare a glucozei, scăderea vasodilatației insulino-induse și a eliberării de NO endotelial, cu creșterea consecutivă a tonusului arteriolar și scăderea recrutării tisulare de capilare, aceste ipoteze fiind în prezent parțial demonstrate experimental [8
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
captării și utilizării tisulare a glucozei, scăderea vasodilatației insulino-induse și a eliberării de NO endotelial, cu creșterea consecutivă a tonusului arteriolar și scăderea recrutării tisulare de capilare, aceste ipoteze fiind în prezent parțial demonstrate experimental [8]. a. Relația biunivocă dintre insulinorezistență și disfuncția endotelială Această relație este importantă, deoarece aduce argumente fiziopatologice în sprijinul celor epidemiologice care au arătat o asociere semnificativă între insulinorezistență și creșterea riscului cardio-vascular, independent de valorile TA [220]. Rezultatele obținute prin măsurarea fluxului arterial la picior
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
recrutării tisulare de capilare, aceste ipoteze fiind în prezent parțial demonstrate experimental [8]. a. Relația biunivocă dintre insulinorezistență și disfuncția endotelială Această relație este importantă, deoarece aduce argumente fiziopatologice în sprijinul celor epidemiologice care au arătat o asociere semnificativă între insulinorezistență și creșterea riscului cardio-vascular, independent de valorile TA [220]. Rezultatele obținute prin măsurarea fluxului arterial la picior (LBF-leg blood flow) după infuzia intraarterială de metacholină, care stimulează eliberarea de NO din endoteliu, și de nitroprusiat de Na (donor de NO
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la efectul direct al NO (endotelio-independent, testul cu nitroprusiat) este păstrată. În mod aparent paradoxal, gradul de alterare a răspunsului vasodilatator endotelio-dependent nu este semnificativ diferit la pacienții obezi și cu T2DM, comparativ cu cei obezi non-diabetici, ceea ce înseamnă că insulinorezistența asociată obezității are efect maximal de reducere a eliberării de NO (disfuncție endotelială). Spre deosebire de pacienții de sex masculin, la femeile obeze, deși este prezentă o scădere a vasodilatației endotelio-dependente comparativ cu cele normoponderale, această deteriorare nu este maximală decât la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la care T2DM se adaugă obezității, ceea ce semnifică faptul că femeile în perioada premenopauzală au o capacitate de secreție a NO (dependentă de insulină) crescută comparativ cu bărbații, această diferență fiind însă anulată de existența T2DM. Mecanismele intime prin care insulinorezistența asociată obezității și T2DM alterează tonusul și reactivitatea vasculară nu sunt cunoscute în totalitate; se consideră totuși că aceste mecanime sunt oarecum similare la nivelul mușchiului scheletic și al endoteliului. Altfel spus, insulinorezistența ar putea interfera căile de transducție celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de existența T2DM. Mecanismele intime prin care insulinorezistența asociată obezității și T2DM alterează tonusul și reactivitatea vasculară nu sunt cunoscute în totalitate; se consideră totuși că aceste mecanime sunt oarecum similare la nivelul mușchiului scheletic și al endoteliului. Altfel spus, insulinorezistența ar putea interfera căile de transducție celulară ce conduc la sinteza endotelială a NO prin aceleași mecanisme moleculare care produc insulinorezistență la nivelul nușchiului scheletic, cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
totalitate; se consideră totuși că aceste mecanime sunt oarecum similare la nivelul mușchiului scheletic și al endoteliului. Altfel spus, insulinorezistența ar putea interfera căile de transducție celulară ce conduc la sinteza endotelială a NO prin aceleași mecanisme moleculare care produc insulinorezistență la nivelul nușchiului scheletic, cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per se induce disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
sinteza endotelială a NO prin aceleași mecanisme moleculare care produc insulinorezistență la nivelul nușchiului scheletic, cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per se induce disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare a glucozei, datorită unei fosforilări deficitare a substratelor 1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
influențează fluxul sanguin tisular și nici eliberarea de NO endotelial, însă stimulează proliferarea și migrarea fibrelor musculare netede din media arteriolară, precum și echilibrul coagulare-fibrinoliză (prin reglarea negativă a producției de PAI-1). Această cale nu este afectată în situațiile date de către insulinorezistență, însă rolul hiperinsulinismului poate fi important în hiperplazia/hipertrofia mediei, precum și în relație cu HTA esențială. b. Efectele insulinorezistenței asupra metabolismului lipidic Principalele modificări ale metabolismului lipidic asociate cu stările de insulinorezistență sunt creșterea trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului și depunerea preferențială
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
media arteriolară, precum și echilibrul coagulare-fibrinoliză (prin reglarea negativă a producției de PAI-1). Această cale nu este afectată în situațiile date de către insulinorezistență, însă rolul hiperinsulinismului poate fi important în hiperplazia/hipertrofia mediei, precum și în relație cu HTA esențială. b. Efectele insulinorezistenței asupra metabolismului lipidic Principalele modificări ale metabolismului lipidic asociate cu stările de insulinorezistență sunt creșterea trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului și depunerea preferențială a depozitelor adipoase în jumătatea superioară a corpului (“upper-body obesity” sau “central obesity”). În ultima perioadă se acordă o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cale nu este afectată în situațiile date de către insulinorezistență, însă rolul hiperinsulinismului poate fi important în hiperplazia/hipertrofia mediei, precum și în relație cu HTA esențială. b. Efectele insulinorezistenței asupra metabolismului lipidic Principalele modificări ale metabolismului lipidic asociate cu stările de insulinorezistență sunt creșterea trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului și depunerea preferențială a depozitelor adipoase în jumătatea superioară a corpului (“upper-body obesity” sau “central obesity”). În ultima perioadă se acordă o importanță specială creșterii concentrației acizilor grași liberi (NEFA-non esterified fatty acids) în plasmă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
scăderea HDL-colesterolului și depunerea preferențială a depozitelor adipoase în jumătatea superioară a corpului (“upper-body obesity” sau “central obesity”). În ultima perioadă se acordă o importanță specială creșterii concentrației acizilor grași liberi (NEFA-non esterified fatty acids) în plasmă, ca efect al insulinorezistenței la nivelul țesutului adipos, tulburare ce este pusă în legătură cu disfuncția endotelială și procesul de ateroscleroză. Creșterea NEFA plasmatici are loc atât în condiții bazale (post) cât și în starea postprandială, cănd producția acestora nu este supresată de insulină datorită insulinorezistenței
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
insulinorezistenței la nivelul țesutului adipos, tulburare ce este pusă în legătură cu disfuncția endotelială și procesul de ateroscleroză. Creșterea NEFA plasmatici are loc atât în condiții bazale (post) cât și în starea postprandială, cănd producția acestora nu este supresată de insulină datorită insulinorezistenței țesutului adipos. Studii recente [21, 184] au arătat că expunerea constantă a fibrelor musculare scheletice și a endoteliului la concentrații crescute de NEFA reduce suplimentar rata de captare tisulară a glucozei. Astfel, creșterea NEFA extracelulari se asociază cu scăderea inducției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
S-a constatat că nivelurile crescute ale NEFA scad capacitatea insulinei de a activa PI3K cu până la 90%, ceea ce sugerează că acest efect este cel puțin în parte responsabil de deficitul de sinteză/eliberare endotelială a NO din cadrul sindromului de insulinorezistență [78]. Un studiu recent [215] a demonstrat că nivelurile crescute ale NEFA (de2-3 ori peste normal) scad cu peste 50% răspunsul vasodilatator endotelio-dependent la testul cu metacholină, în timp ce efectul vasodilatator endotelio-independent (testul cu nitroprusiat) a rămas neschimbat. Din cele de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ale NEFA (de2-3 ori peste normal) scad cu peste 50% răspunsul vasodilatator endotelio-dependent la testul cu metacholină, în timp ce efectul vasodilatator endotelio-independent (testul cu nitroprusiat) a rămas neschimbat. Din cele de mai sus rezultă că nivelurile elevate ale NEFA produse de insulinorezistență alterează eliberarea endotelială a NO atât prin interferarea semnalului insulinic cât și prin inducerea unei disfuncții endoteliale per se; cu toate acestea, NEFA nu influențează răspunsul vascular la NO. c. Relația dintre obezitate, insulinorezistență și BDR Această relație a fost
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
nivelurile elevate ale NEFA produse de insulinorezistență alterează eliberarea endotelială a NO atât prin interferarea semnalului insulinic cât și prin inducerea unei disfuncții endoteliale per se; cu toate acestea, NEFA nu influențează răspunsul vascular la NO. c. Relația dintre obezitate, insulinorezistență și BDR Această relație a fost investigată mai intens în ultimii ani, datorită prevalenței crescute a obezității la pacienții cu BDR și T2DM. De asemenea, au fost descrise cazuri de pacienți obezi cu proteinurie, care prezentau unele trăsături specifice, și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
hiperfiltrării glomerulare în aceste cazuri, indusă prin vasodilatație aferentă; macanismul intim de apariție a acestei modificări este probabil alterarea echilibrului glomerulo-tubular (feed-back), prin creșterea reabsorbției Na în tubul proximal și/sau ansa Henle. Cauzele posibile ale creșterii reabsorbției Na sunt: insulinorezistența, creșterea activității simpatice și activarea SRA, toate asociate obezității. Creșterea presiunii intraglomerulare, secundară hiperfiltrării, pare să fie principalul promotor al proteinuriei. Hiperlipidemia, în special hiper LDL-colesterolemia, care este de regulă prezentă la pacienții obezi cu T2DM, este de asemenea un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
bolii cardiovasculare și renale la pacienții diabetici Așa cum s-a arătat și anterior, disfuncția endotelială constituie probabil primum movens în patogeneza bolii cardio-vasculare, iar unul dintre cele mai importante mecanisme de declanșare, întreținere și progresie a alterării funcției endoteliale este insulinorezistența, ceea ce leagă indisolubil boala cardiovasculară de sindromul dismetabolic și diabetul zaharat. În același timp, disfuncția endotelială este și principalul factor determinant al sindromului inflamator subclinic, caracteristic BDR. Scopul acestui capitol este de a detalia principalele mecanisme moleculare prin care disfuncția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
au existat și studii efectuate pe pacienți diabetici [254] care au consemnat asocierea terapiei cu DT cu creșterea mortalității de cauză cardiovascualară. Efectele metabolice ale DT sunt relativ importante asocierea DT cu beta-blocante fiind recent corelată cu creșterea semnificativă a insulinorezistenței. Din motivele enunmerate mai sus, precum și lipsei unor studii prospective cu privire la eventualele efecte ale DT asupra evoluției BDR, în prezent este recomandată utilizarea cu prudență a DT la pacienții diabetici. Principala indicație o constituie pacienții vârstnici, cu HTA sistolică și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
BB să fie evitate la pacienții insulinotratați, în special la cei cu istoric de hipoglicemii severe. Blocantele alfa-adrenergice (AB) sunt inhibitoare selective ale receptorilor α adrenrgici postsinaptici, cu efecte antihipertensive semnificative. Au fost descrise de asemenea efecte de scădere a insulinorezistenței prin administrarea AB. Un efect secundar semnificativ al AB este hipotensiunea ortostatică, motiv pentru care tratamentul trebuie început cu doze progresive. Recentul studiu ALLHAT [237](Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a comținut un „braț” de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
special cele familiale, pot avea efecte catastrofale asupra evoluției pacienților. 5.4.2. Controlul metabolic și terapia hipoglicemiantă la pacienții diabetici dializați Pacienții diabetici cu IRC prezintă anumite particularități ale metabolismului glucidic, care constau pe de o parte în creșterea insulinorezistenței periferice, iar pe de altă parte în scăderea ratei catabolismului insulinei, cu prelungirea vieții plasmatice a acesteia, atât cea nativă cât și a insulinei administrată exogen. Aceste anormalități sunt numai parțial corectate după începerea dializei. Insulinorezistența uremică produce alterarea de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
o parte în creșterea insulinorezistenței periferice, iar pe de altă parte în scăderea ratei catabolismului insulinei, cu prelungirea vieții plasmatice a acesteia, atât cea nativă cât și a insulinei administrată exogen. Aceste anormalități sunt numai parțial corectate după începerea dializei. Insulinorezistența uremică produce alterarea de tip scădere a toleranței la glucoză sau chiar diabet zaharat la majoritatea pacienților aflați în IRC terminală sau dializați, indiferent dacă aceștia erau anterior cunoscuți ca diabetici sau nu, ceea ce scade eficiența diagnostică a TTGO la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]