1,162 matches
-
sistematizăm acestă problematică deosebind: a) premizele favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice; b) strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale; c) strategii de evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la multitudinea de factori ambientali care influențează, pe de o parte, exacerbarea agenților cancerigeni, pe de alta, stările de hiporeactivitate imunitară. Ne vom limita să comentăm doar acea cauzalitate direct dependentă de celulele cancerizate și elemente
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
comparativ cu cele normale. Acestea din urmă trebuie să treacă prin „vămile“ punctelor de control, să întârzie suferind reparații ale ADN-ului alterat etc., în timp ce celulele tumorale sunt libere să se multiplice fără prea mari restricții. Înmulțirea rapidă a celulelor neoplazice (rata mitotică înaltă) se însoțește implicit de o marcată instabilitate genetică. Respectiva instabilitate, comună tuturor celulelor cancerizate indiferent de etiologie, este adesea urmată de pierderea genelor pentru antigenele tumorale (și așa slab exprimate, deci greu de recunoscut de către sistemul imunitar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
finele anilor ’80 (L.W. Vasmel și colab., 1989), când celulele unui limfom indus viral la șoarece erau capabile să ascundă antigenele virale față de imunocitele T. 7.5.2.2. nereușita recunoașterii non-self-ului tumoral datorită eșecului adeziunii limfocitelor la țesutul neoplazic Așa cum s-a arătat, infiltrarea cu limfocite imunoefectoare (NK, Th și Tc) a tumorilor, observabilă mai ales după tratamentele cu citotastice, are un efect benefic asupra evoluției ulterioare a bolii. La modul general, prezența limfocitelor într-un focar inflamator, unde
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai mare decât cea obișnuită. Este vorba de zone post-capilare venoase, care morfologic apar ca niște expansiuni și care în literatura de specialitate poartă numele de High Endothelium. 7.5.2.3. Mascarea prin folosirea limfocitelor T reglatoare Pentru celule neoplazice în curs de dezvoltare, pericolul major îl reprezintă atacul limfocitelor efectoare. Acestea sunt: a) limfocitele NK, b) limfocitele T helper CD4+ CD25 și c) limfocitele citotoxice CD8+CD25. Așa cum s-a arătat, limfocitele T helper preiau mesajul antigenic de la celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitele T reglatoare (TregS) reprezintă la oamenii normali cam 5-10 % din totalul populației limfocitare. La pacienții cu cancer, numărul limfocitelor TregS poate crește până la 25-30 % din populația limfocitară totală. TregS exprimă la exterior antigenele de suprafață CD4+ și CD25. Celulele neoplazice secretă chemokina CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cancer, numărul limfocitelor TregS poate crește până la 25-30 % din populația limfocitară totală. TregS exprimă la exterior antigenele de suprafață CD4+ și CD25. Celulele neoplazice secretă chemokina CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele neoplazice/canceroase secretă chemokina CCl22 (punctele negre) care, atât la suprafața tumorii, cât și mediul peritumoral cuplează receptorul chemokinei CCR4. Astfel, limfocitele tregS acoperă cu o manta tumora, ascunzând-o limfocitelor efectoare th și tc care, „păcălite“, trec prin zonă fără
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin zonă fără să recunoască și deci să distrugă celulele transformate. 7.5.3. evaziunea ca urmare a unor contraatacuri efectuate de celule tumorale asupra sistemului imunitar al organismului Suntem încă departe de a depista multiplele strategii utilizate de celulele neoplazice în „efortul“ lor de a anihila, uneori cu violență, acțiunea apărătorilor organismului. În cele ce urmează, ne vom rezuma să expunem doar câteva din aceste „manevre“, care de multe ori reușesc, asigurând promovarea tumorii și metasta zarea ei. Între aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
monocitele și macrofagele. În plus, aceeași citokină supresoare este capabilă să inducă moartea prin apoptoză a limfocitelor T și B. O acțiune particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care anihilează, în mod normal, nocivitatea complementului pentru celulele normale, au fost desemnate cu simbolurile CD46, CD55 și CD59. Aceste proteine au fost găsite prezente, în cantități semnificativ mărite, în mai multe tipuri de cancer. Explicația ar fi că celulele neoplazice „au învățat“ să folosească inhibitorii pentru complement, în acțiunea lor de a se sustrage atacului acestuia. Cu alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alte cuvinte, celulele canceroase posedă contra arma cu care neutralizează citotoxicitatea complement dependentă. O atare situație arată că progenitorii respectivelor celule canceroase au avut de-a face cu alexina și, pe parcursul mai multor generații celulare, au selecționat variante de celule neoplazice rezistente. Respectivele variante au devenit abile să fabrice și să exprime la suprafața lor una sau mai multe proteine mCRP. Un herpes virus virulent și oncogen care produce limfoame și leucemii la unele specii de maimuțe sud-americane (Herpesvirus saimiri), exprimă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la unele specii de maimuțe sud-americane (Herpesvirus saimiri), exprimă o proteină înrudită cu mCRP-CD59 de la om. Aceasta protejează celulele infectate cu virus H.saimiri de a fi distruse de complementul gazdei. Au fost propuse și alte mecanisme prin care celula neoplazică se apără împotriva citotoxicității complement dependente, dar acestea nu posedă încă experimentația probantă care să le facă credibile. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.3.4. Interferența cu calea apoptotică În capitolul dedicat apoptozei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În plus, mutațiile apărute în materialul genetic au scăzut eficiența unor citostatice (de exemplu a terapiei cu doxorubicină). Un alt grup de proteine, de data aceasta cu rol antiapoptic, este IAPs (Inhibitors of Apoptosis Proteins) și BCL2 pe care celulele neoplazice le folosesc pentru a se salva de la distrucție. Interesant ne apare faptul că prima proteină din familia IAP a fost descoperită în 1993 de Crook și colab., la unele insecte (Cydia pomonella și Orgya pseudotsugata) infectate cu virusuri: Baculovirus - agent
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii voite“ a celulelor cancerizate față de ordinul „sinucide-te“ dat de limfocite nu ar fi de ajuns pentru progresia ulterioară a tumorilor, respectivele celule transformate capătă abilitatea de a fabrica ele înșile „arma“ pe care o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în cantități suficiente pentru a-i ucide pe apărătorii organismului. În unele cazuri, celulele canceroase poartă FasL în niște microvezicule membranoase (cu rol de protector) atașate la membrana lor. Este cazul unor carcinoame orale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecții cronice progresive, cu ciroză și carcinom primitiv hepatic. Nu se cunoaște precis mecanismul carcinogenezei VHB, însă studii recente au evidențiat hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei hepatocitelor infectate. Peptidele virale codificate de genele preS2 și X sunt implicate în procesul neoplazic. VHB reprezintă o problema majoră de sănătate publică la nivel mondial. Se estimează că mai mult de 350 de milioane de oameni sunt purtători cronici de VHB. Hepatita B este cauza principală a bolii hepatice cronice și a carcinomului hepatocelular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cantitatea de fier din țesut și infecția cu VHC (sau cu VHB). 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om 8.1.4. Virusul imunodeficienței umane (HIV) De la început trebuie să se rețină că virusul imunodeficienței umane nu este un retrovirus neoplazic ci unul imunosupresor, care creează un cadru favorabil pentru virusurile carcinogene de tip HTLV. HIV aparține familiei Retroviridae, subfamilia Lentivirinae. Majoritatea infecțiilor sunt datorate HIV 1, mai virulent și mai îndepărtat de ancestorul simian SIV (virusul imunodeficienței simiene). Infecția HIV
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
între virozele umane și prin faptul că stabilește totdeauna o infecție persistentă în care virusul rămâne latent în anumite rezervoare, care sunt inaccesibile răspunsului imun sau terapiei antiretrovirale. Astfel de rezervoare sunt SNC, organele limfoide centrale, tractul genital etc. Bolile neoplazice maligne au un impact semnificativ asupra morbidității și mortalității persoanelor ce prezintă infecții cu virusul imunodeficienței umane (HIV). 30-40 % dintre pacienții infectați cu HIV dezvoltă boli maligne în timpul maladiei imunodeficiente. Unele malignități se prezintă ca și condiții defi nitorii pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dacă predispoziția la aceste tipuri de cancer la pacienții infectați cu HIV este asociată cu factori specifici HIV și imunosupresie cronică sau dacă predispoziția poate fi atribuită altor factori, cum ar fi fumatul. În plus, nu este clar dacă procesele neoplazice neatribuite SIDA, cum ar fi cancerul pulmonar, au o evoluție mai agresivă la pacienții infectați cu HIV, comparativ cu aceeași maladie la populația generală neinfectată cu HIV. Dezvoltarea cancerelor la pacienții infectați cu HIV este similară cu cele ce se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inginerie genetică) ar trebui să fie la fel de capabile să transporte „la țintă“ gene terapeutice. 8.1.5.2. Mecanismele oncogenezei retrovirale Oncogeneza este un proces multifactorial, cu multe etape care necesită mai multe schimbări genetice într-o linie de celule neoplazice înainte ca malignitatea să se manifeste. Retrovirusurile pot juca un rol în aceste procese cu o serie de mecanisme diferite, unele directe, unele indirecte. 8.1.5.2.1. Oncogeneza directă Acțiunile direct oncogene ale retrovirusurilor sunt acelea în care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infectat cu virusul care se integrează în ADN-ul gazdă. De obicei, genomul viral persistă și poate fi detectat cu ușurință în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fi o leucemie cu celule T adulte (LTA). Poiesz și colab. au vizionat și izolat atunci din celulele de cultură provenite de la respectivul pacient primele particule virale de tip C. Este de reținut că încă din 1979 asemenea celule neoplazice LTA fuseseră cultivate in vitro. Aceste linii de celule au fost apoi folosite pentru detectarea anticorpilor împotriva antigenelor virusului la pacienții cu LTA printr-un test de imuno fluorescență indirectă. Serul pacienților LTA a arătat o relație semnificativă între virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a) zonele cu incidență mare de LTA corespund îndeaproape cu cele de prevalență înaltă a infecției HTLV 1; b) HTLV 1 imortalizează celulele T umane in vitro; c) integrarea monoclonală de ADN proviral HTLV 1 a fost demonstrată în celulele neoplazice LTA; d) toate persoanele cu LTA au anticorpi împotriva HTLV 1. HTLV este, prin urmare, primul retrovirus direct asociat cu neoplazia malignă. Tropismul celular și mecanismul de intrare virală Ambele HTLV 1 și HTLV 2 infectează preferențial celulele T, cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]