791 matches
-
prima variantă a genomului uman - incompletă, dar pe cale de a fi descifrată în întregime. Unul din artizanii acestui proiect a fost americanul Robert A. Weinberg, cel care, împreună cu colaboratorii săi, a reușit să izoleze prima genă umană cauzatoare de cancer, oncogena ras (Rat Sarcoma) și gena tumoral-supresoare RB (gena diagnosticului și tratamentului cancerului mamar). În proiectul de descifrare a genomului canceros, se precizează că scopul cercetărilor este detectarea modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
distribuție. Concluziile sumarei retrospective referitoare la relația dintre materialul genetic celular și virusurile oncogene ar fi următoarele: a) În ultimele trei decenii (1980-2010) au fost aduse contribuții impre sionante privitoare la înțelegerea la nivel molecular atât a procesului de transformare oncogenă a celulei, cât și a unor mecanisme genetice și imunologice implicate în controlul și supresia acestui proces (contribuții care sunt datorate în bună măsură oncologiei virale). Ne referim aici la descoperirea, localizarea și descifrarea funcțiilor unei serii mereu crescătoare de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei, cât și a unor mecanisme genetice și imunologice implicate în controlul și supresia acestui proces (contribuții care sunt datorate în bună măsură oncologiei virale). Ne referim aici la descoperirea, localizarea și descifrarea funcțiilor unei serii mereu crescătoare de protooncogene, oncogene, gene supresoare tumorale, microARN și respectiv deslușirea unor mecanisme de evaziune tumorală față de supravegherea imună, imunoeditarea tumorală și rolul unor citokine în procesul de oncogeneză. b) Relațiile între virusurile oncogene și procesele neoplazice asociate cu acestea, au fost stabilite în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1895-1900 în teoria catenelor laterale). Exemplul clasic era formarea complexului dintre antigen și anticorp. În cazul de față, omologia chimică strânsă, dar nu exclusivă, face ca la receptorii celulari să se lege și alte proteine, unele dintre ele codate de oncogenele unor virusuri cu potență carcinogenetică (a se vedea mai departe subcapitolul 2.3.5. Semnalizarea celulară și boala neoplazică). Încă de la începutul secolului XX, numeroși cercetători și-au pus întrebarea: prin ce mecanisme, mesajul purtat de un agonist (lumină, sunet
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
60 ai sec. XX. În acel deceniu (’60-’70) s-a demonstrat că inoculând virusul leucemiei șoarecilor la animale de aceeași specie, se obține apariția de sarcoame. În deceniul următor, ’70-’80, s-a reușit punerea în evidență a unei oncogene prezentă în acel virus, care codifică o proteină monomerică, GTP-aza. Aceasta, cuplând Guanozintrifosfatul (GTP), îl putea inactiva prin spolierea unui P, transformându-l în GDP. Departe de a fi o simplă bagatelă chimică, aceste treceri perpetue GTP→GDP și invers
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a semnalului. Comutatorul este astfel în poziție „oFF“. procesul ciclic de activare → se reia atunci cand o proteină „de adaptare“ Grb2, complexată cu factorul de schimb de nucleotide sos, se atașează la receptorul fosforilat. Complexul sos/Grb2 activează Gtp și implicit oncogena ras, al cărei rol în transducția mesajului și în final în multiplicarea celulară este esențială. 2.2.7. semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cărei rol în transducția mesajului și în final în multiplicarea celulară este esențială. 2.2.7. semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu rol esențial în procesul de multiplicare celulară este codificată de oncogena C-SIS. De asemenea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu rol esențial în procesul de multiplicare celulară este codificată de oncogena C-SIS. De asemenea, genele care codifică „construi rea“ și plasarea pe suprafața membranei plasmatice a receptorilor pentru EGF (Epidermal Growth Factor) aparțin aceleiași categorii de C-oncogene. Mu tantele C-SIS pot eluda punctele de control de pe parcursul ciclului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
PDGF cu rol esențial în procesul de multiplicare celulară este codificată de oncogena C-SIS. De asemenea, genele care codifică „construi rea“ și plasarea pe suprafața membranei plasmatice a receptorilor pentru EGF (Epidermal Growth Factor) aparțin aceleiași categorii de C-oncogene. Mu tantele C-SIS pot eluda punctele de control de pe parcursul ciclului de multi pli care celulară, astfel că efectul amplificator al acestor mutanți va duce la o mul tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în figura schematică 2-26, în lanțul de reacții care pleacă spre nucleu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
schematică 2-26, în lanțul de reacții care pleacă spre nucleu de la al treilea receptor (de la stânga la dreapta) aflat pe partea superioară a membranei celulare (Growth Factors), kinaza RAF este activată de o altă proteină, RAS, care este produsul unei oncogene cu același nume. La mamifere, această etapă (RAS→ activează RAF) face parte din desfășurarea firească a procesului de transducție ce va declanșa ciclul celular normal. Activarea excesivă a oncogenei RAS sau anumite mutații observate în structura kinazelor RAS și RAF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este activată de o altă proteină, RAS, care este produsul unei oncogene cu același nume. La mamifere, această etapă (RAS→ activează RAF) face parte din desfășurarea firească a procesului de transducție ce va declanșa ciclul celular normal. Activarea excesivă a oncogenei RAS sau anumite mutații observate în structura kinazelor RAS și RAF sunt însoțite de devieri oncogene. Astfel, aproximativ 15 % din tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stimul. Dacă trei-patru asemenea cromozomi își coordonează acțiunea... apare o proliferare rapidă.“ (Zur Frage der Erstehung malignen Tumoren, G. Fischer, Jena, 1914). Este clar că marele citofiziolog german prevestea prin această meditație biologică descoperirea de peste 80 de ani atât a oncogenelor pentru care M. J. Bishop și H. E. Varmus au primit premiul Nobel în 1989, cât și a genelor supresoare de tumori (TSG). cercetările din ultimii 15 ani (1995-2010) tind să lămurească, evident, nu în totalitate, dar semnificativ, care este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine. Mutațiile genei p53, fie că e vorba de deleții, inserții sau diferite mutații punctiforme, apar de obicei în regiunea mijlocie a respectivei gene, între codonii 110 și 307, codoni care codifică domeniile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicare anarhică. Există lucrări care pledează în favoarea implicării ciclinelor în boala neoplazică. Astfel, o genă care codifică o proteină analogă ciclinelor prezentă în cromozomul 11, q,12 este implicată în tumori ale glandei paratiroide, în cancere de sân și leucemii. Oncogene ale virusului hepatitei B, integrate în genomul uman la nivelul genei pentru ciclina A, a fost găsită în hepatocarcinoame consecutive infecției hepatitice B.13 un alt exemplu îl constituie ciclina E. Așa cum am arătat, această ciclină, asociată kinazei cdk2, fosforilează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala canceroasă este rezultatul unei dereglări majore a structurii și funcțiilor normale ale genelor implicate în diviziunea celulară în general și în replicarea acizilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În ultimii 15 ani au fost puși în evidență diferiți factori intrinseci și extrinseci care reglează negativ transcrierea hTERT. Între aceștia: p.53, p.RB→E2F supresorul tumoral Wilms, Mad 1 ș.a. Semnificativă ne apare stimularea transcrierii hTERT de către proto oncogena cMyc . Această protooncogenă, care este un inductor al proliferării celulare normale, intervine în procesul respectiv pe un timp foarte scurt (doar în clipa „inducției diviziunii celulare“), produsul proteinic codificat de ea, generându-se în celulele somatice nu numai temporar, dar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Munger incrimina proteinele HPV tip 16, respectiv p.E6 și p.E7, în imortalizarea culturilor primare de keratocite. Aproape în același timp, Y. Liu și colab. comunicau reușita imortalizării in vitro a celulelor epiteliale de origine mamară cu aceeași proteină oncogenă HPV16-E6. Trei ani mai târziu (2002), o echipă de cercetători de la Medical School, Worcester University of Massachusetts, condusă de profesorul E. J. Androphy, relata că imortalizarea celulelor de mamifere cultivate in vitro cu p.E6 a virusului HPV se produce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cantitate mare scoate din uz „frâna celulară“ p.53. Din aceste experiențe a reieșit că un mutant al p.53 (deci alterarea componenților frânei) duce la același rezultat: producție în exces de telomerază și imortalizarea celulară. O altă proteină oncogenă a aceluiași virus al Papillomatozei umane (HPV-p.E7) are o acțiune similară cu p.E6. Domeniile localizării semnalelor nucleare (după M. Tao și colab., 2003), (res pectiv NLS = Nuclear Loca lization Signals) și al proteinelor asociate (PDZ), sunt plasate inferior
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în etiopatogenia cancerului de col uterin, doar pentru că acest herpesvirus n-ar fi unul de tip tumoral „clasic“, precum SV 40, HPV sau adenovirusurile oncogene (a se vedea mai departe). Într-adevăr, virusul herpetic de tip 2 nu codifică (aparent) oncogene care să „dezarmeze“ p.53 sau/și p.Rb. Ipoteza după care VHS 2 joacă totuși un oarecare rol în patogeneza carcinomului scvamos de col uterin, române totuși în picioare. Putem presupune că în unele celule din sfera genitală (mai ales
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
expresie decât oncoproteinelor EBNA1 și LMPs. În fine, în limfomul Burkitt, aparținând tipului I de latență, nu capătă expresie decât EBNA1. Funcțiile procancerigene ale oncoproteinelor codificate de virusul EpsteinBarr constau în: a) Imortalizarea celulei prin activarea telomerazei lmp 1 activează oncogena c-MYC. Se știe că această oncogenă (ca și o alta, c-FOS), sunt inductori ai proliferării celulare. Homeostazia celulei normale, pe care marele fiziolog 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 200÷247 PCRIAM 06
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fine, în limfomul Burkitt, aparținând tipului I de latență, nu capătă expresie decât EBNA1. Funcțiile procancerigene ale oncoproteinelor codificate de virusul EpsteinBarr constau în: a) Imortalizarea celulei prin activarea telomerazei lmp 1 activează oncogena c-MYC. Se știe că această oncogenă (ca și o alta, c-FOS), sunt inductori ai proliferării celulare. Homeostazia celulei normale, pe care marele fiziolog 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 200÷247 PCRIAM 06.02.2015 11:04 Page 213 canadian
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primare endoteliale ale venei ombilicale umane.55 Leziunile tumorale dermice, tipice sindromului Kaposi, își află explicația prin experimente de după 2000 care au arătat că infecția cu virusul HHV-8 a unor celule endoteliale vasculare din derm (DMVEC) are ca rezultat stimularea oncogenei ckit și a proteinei codificate de aceasta, respectiv p.cKit. Această proteină a fost izolată pentru prima oară în 1987 de către biochimistul german Axel Ullrich (n. 1943). S-a dovedit ulte rior că p.cKit joacă un rol important în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]