1,075 matches
-
de mai multe decade, intervențiile imune trebuie selectate cu mare grijă (111). O discuție critică a metodelor de prevenție a T1DM și T2DM poate fi găsită în capitolul ...... „Prevenția diabetului zaharat”. Dintre cele două tipuri de moarte β-celulară (necroză sau apoptoză) implicate în T1DM, mecanismul cel mai probabil este cel al apoptozei induse de citokine. Acest mecanism a fost bine documentat la șoarecii NOD și sunt indicii că el ar putea opera și în T1DM uman (57). Mecanismul apoptotic poate conduce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
111). O discuție critică a metodelor de prevenție a T1DM și T2DM poate fi găsită în capitolul ...... „Prevenția diabetului zaharat”. Dintre cele două tipuri de moarte β-celulară (necroză sau apoptoză) implicate în T1DM, mecanismul cel mai probabil este cel al apoptozei induse de citokine. Acest mecanism a fost bine documentat la șoarecii NOD și sunt indicii că el ar putea opera și în T1DM uman (57). Mecanismul apoptotic poate conduce la dispariția completă a celulelor β (apariția la suprafața membranei celulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulare a semnalului pro-apoptotic, dezmembrarea celulei și fragmentarea completă a resturilor celulare) într-un interval de timp variind între 2 și 11 minute. Acest proces are șansa de a putea fi urmărit la animal pas cu pas. La om, unde apoptoza completă poate dura câteva luni până la câțiva ani, această urmărire este mult mai dificilă (161). În unele modele animale de T1DM, celulele Schwann ce însoțesc nervii periinsulari sunt distruse (probabil tot autoimun) înaintea distrugerii celulelor β pancreatice. Se admite că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
unele modele animale de T1DM, celulele Schwann ce însoțesc nervii periinsulari sunt distruse (probabil tot autoimun) înaintea distrugerii celulelor β pancreatice. Se admite că distrucția β-celulară mediată imun se desfășoară sub comanda macrofagelor și a limfocitelor T. Macrofagele pot induce apoptoza celulelor țintă pe calea sintezei citokinelor proinflamatorii precum Il1 și TNF?, precum și a oxidului nitric și a altor radicali liberi (116). Limfocitele T activate produc citokinele pro-apoptotice TNF?, limfotoxina și INF. Limfocitele T exprimă și liganzii pentru receptori Fas - FasL
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mitogeni (MAPK) sau de stresul oxidativ. Punerea în mișcare a acestor căi necesită timp. Expunerea celulelor β la cantități patogene de citokine induce fenomene de tip apoptotic după 3-9 zile, timp necesar expresiei de novo a unor gene implicate în apoptoză. Nu este vorba de o genă anume, ci mai curând de o modificare paralelă și/ori secvențială a unui mare număr de gene (57). Metodele moderne de evaluare a expresiei genelor (proteomica evaluată prin tehnica microarray de densitate înaltă) a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
curând de o modificare paralelă și/ori secvențială a unui mare număr de gene (57). Metodele moderne de evaluare a expresiei genelor (proteomica evaluată prin tehnica microarray de densitate înaltă) a permis identificarea în celulele β a proteinelor implicate în apoptoză. O primă categorie privește doi factori de transcripție, care vor controla fiecare câte un grup de gene pro-apoptotice. Este vorba de factorul nuclear kB (NF-kB) și traducătorii/activatorii transcripției (STAT - „Signal Transducers/Activators of Transcription”). Primul factor nuclear (NF-kB) ar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Activarea lor operează în paralel și o inhibiție a factorilor anti-apoptotici, de regenerare celulară, ca, de exemplu, PDX1 sau NGT (162). De notat că unii factori clasici de transcripție, precum Bcl2, Ccl-x și Bad, nu par a fi implicați în apoptoza β-celulară mediată citokinic. Principalele căi efectoare prin care celulele β pot sucumba în urma atacului citokinic sunt două. Una este cea mediată de oxidul nitric și care operează mai ales în diabetul rozătoarelor. În acest model, NO inhibă aconitaza (scăzând generarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nitric și care operează mai ales în diabetul rozătoarelor. În acest model, NO inhibă aconitaza (scăzând generarea de ATP) și desfacerea lanțului ADN. Această cale conduce la necroza β-celulară. O altă cale este cea a activării guanilciclazei (cGMP PKG c-fos apoptoza) ori cea a MAPK (c-fos apoptoza). Este interesant de notat că citokinele pot declanșa atât căi pro-necrotice, cât și căi pro-apoptotice, explicând asocierea variabilă a celor două fenomene (necroza și apoptoza) în fotografiile făcute pe secțiunile de pancreas obținute ocazional
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în diabetul rozătoarelor. În acest model, NO inhibă aconitaza (scăzând generarea de ATP) și desfacerea lanțului ADN. Această cale conduce la necroza β-celulară. O altă cale este cea a activării guanilciclazei (cGMP PKG c-fos apoptoza) ori cea a MAPK (c-fos apoptoza). Este interesant de notat că citokinele pot declanșa atât căi pro-necrotice, cât și căi pro-apoptotice, explicând asocierea variabilă a celor două fenomene (necroza și apoptoza) în fotografiile făcute pe secțiunile de pancreas obținute ocazional de la pacienții cu T1DM decedați accidental
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cale este cea a activării guanilciclazei (cGMP PKG c-fos apoptoza) ori cea a MAPK (c-fos apoptoza). Este interesant de notat că citokinele pot declanșa atât căi pro-necrotice, cât și căi pro-apoptotice, explicând asocierea variabilă a celor două fenomene (necroza și apoptoza) în fotografiile făcute pe secțiunile de pancreas obținute ocazional de la pacienții cu T1DM decedați accidental. Eizirik și Mandrup-Poulsen (57) inventariază și aspectele încă neclare ce se referă la apoptoza β-celulară la om: (1) rolul calciului în apoptoză și necroză; (2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
căi pro-apoptotice, explicând asocierea variabilă a celor două fenomene (necroza și apoptoza) în fotografiile făcute pe secțiunile de pancreas obținute ocazional de la pacienții cu T1DM decedați accidental. Eizirik și Mandrup-Poulsen (57) inventariază și aspectele încă neclare ce se referă la apoptoza β-celulară la om: (1) rolul calciului în apoptoză și necroză; (2) interacțiunea dintre Il-1β, INF și TNF ? în expresia genelor pro-apoptotice; (3) rolul fosfatazelor și al altor proteine anti-apoptotice în inhibarea apoptozei mediate citokinic; (4) natura factorilor activați de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fenomene (necroza și apoptoza) în fotografiile făcute pe secțiunile de pancreas obținute ocazional de la pacienții cu T1DM decedați accidental. Eizirik și Mandrup-Poulsen (57) inventariază și aspectele încă neclare ce se referă la apoptoza β-celulară la om: (1) rolul calciului în apoptoză și necroză; (2) interacțiunea dintre Il-1β, INF și TNF ? în expresia genelor pro-apoptotice; (3) rolul fosfatazelor și al altor proteine anti-apoptotice în inhibarea apoptozei mediate citokinic; (4) natura factorilor activați de MAPK în celulele β; (5) înțelegerea rolului jucat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aspectele încă neclare ce se referă la apoptoza β-celulară la om: (1) rolul calciului în apoptoză și necroză; (2) interacțiunea dintre Il-1β, INF și TNF ? în expresia genelor pro-apoptotice; (3) rolul fosfatazelor și al altor proteine anti-apoptotice în inhibarea apoptozei mediate citokinic; (4) natura factorilor activați de MAPK în celulele β; (5) înțelegerea rolului jucat de oxidul nitric în necroza și apoptoza β-celulară; (6) rolul mitocondriei și al familiei Bcl2 în moartea β-celulară; (7) diferențele în moartea β-celulară indusă de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
INF și TNF ? în expresia genelor pro-apoptotice; (3) rolul fosfatazelor și al altor proteine anti-apoptotice în inhibarea apoptozei mediate citokinic; (4) natura factorilor activați de MAPK în celulele β; (5) înțelegerea rolului jucat de oxidul nitric în necroza și apoptoza β-celulară; (6) rolul mitocondriei și al familiei Bcl2 în moartea β-celulară; (7) diferențele în moartea β-celulară indusă de citokine la om față de animal; (8) extinderea studiului proteomic pentru a identifica „modulurile” apoptotice apărute în celula β pancreatică umană. După cum se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β-celulară; (7) diferențele în moartea β-celulară indusă de citokine la om față de animal; (8) extinderea studiului proteomic pentru a identifica „modulurile” apoptotice apărute în celula β pancreatică umană. După cum se observă, necunoscutele sunt încă numeroase. Trebuie menționat că termenul de apoptoză nu trebuie interpretat în mod automat ca exprimând un proces patologic. Apoptoza unor celule (construite incorect sau nu la timp) are loc în vederea înlăturării din sistem a celulelor ne-necesare, pentru ca organul clădit să corespundă „planului” înscris în codul genetic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
animal; (8) extinderea studiului proteomic pentru a identifica „modulurile” apoptotice apărute în celula β pancreatică umană. După cum se observă, necunoscutele sunt încă numeroase. Trebuie menționat că termenul de apoptoză nu trebuie interpretat în mod automat ca exprimând un proces patologic. Apoptoza unor celule (construite incorect sau nu la timp) are loc în vederea înlăturării din sistem a celulelor ne-necesare, pentru ca organul clădit să corespundă „planului” înscris în codul genetic. În acest fel, apoptoza apare ca un fenomen biologic (necesar și benefic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în mod automat ca exprimând un proces patologic. Apoptoza unor celule (construite incorect sau nu la timp) are loc în vederea înlăturării din sistem a celulelor ne-necesare, pentru ca organul clădit să corespundă „planului” înscris în codul genetic. În acest fel, apoptoza apare ca un fenomen biologic (necesar și benefic). Ulterior, apoptoza poate apărea în celulele iremediabil afectate de virusuri, germeni, substanțe toxice sau de alte cauze distructive. Deși celulele care suferă apoptoza prezintă modificări morfologice specifice, înlăturarea lor rapidă din sistem
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celule (construite incorect sau nu la timp) are loc în vederea înlăturării din sistem a celulelor ne-necesare, pentru ca organul clădit să corespundă „planului” înscris în codul genetic. În acest fel, apoptoza apare ca un fenomen biologic (necesar și benefic). Ulterior, apoptoza poate apărea în celulele iremediabil afectate de virusuri, germeni, substanțe toxice sau de alte cauze distructive. Deși celulele care suferă apoptoza prezintă modificări morfologice specifice, înlăturarea lor rapidă din sistem face ca foarte puține celule ale unui țesut să fie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
corespundă „planului” înscris în codul genetic. În acest fel, apoptoza apare ca un fenomen biologic (necesar și benefic). Ulterior, apoptoza poate apărea în celulele iremediabil afectate de virusuri, germeni, substanțe toxice sau de alte cauze distructive. Deși celulele care suferă apoptoza prezintă modificări morfologice specifice, înlăturarea lor rapidă din sistem face ca foarte puține celule ale unui țesut să fie clasificate ca apoptotice la un moment dat. În 1995, Finegood, Scaglia și Bonner-Weir (60) au descris în pancreasul de șobolan o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
undă postnatală de moarte β-celulară, compensată prin neogeneza altor celule, apărute prin replicarea celulelor preexistente sau prin neogeneza din celulele precursoare. Același proces se petrece și la șobolanii diabetici (200), incluzând șobolanii BB și șoarecii NOD. În unele circumstanțe, o apoptoză „fiziologică” poate iniția un proces de autoimunitate distructivă β-celulară. Așa s-ar putea explica, de exemplu, diabetul neonatal, care prezintă o serie de particularități interesante. Ca, de exemplu, dispariția lui completă după câteva luni. Se poate considera că, în aceste
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
autoimunitate distructivă β-celulară. Așa s-ar putea explica, de exemplu, diabetul neonatal, care prezintă o serie de particularități interesante. Ca, de exemplu, dispariția lui completă după câteva luni. Se poate considera că, în aceste cazuri, diabetul apare în perioada predominării apoptozei β-celulare față de neogeneză, în timp ce dispariția lui, în perioada predominării neogenezei asupra apoptozei. O mențiune în plus merită intervenția stresului oxidativ în inducerea sau întreținerea procesului autoimun anti-β-celular. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care prezintă o serie de particularități interesante. Ca, de exemplu, dispariția lui completă după câteva luni. Se poate considera că, în aceste cazuri, diabetul apare în perioada predominării apoptozei β-celulare față de neogeneză, în timp ce dispariția lui, în perioada predominării neogenezei asupra apoptozei. O mențiune în plus merită intervenția stresului oxidativ în inducerea sau întreținerea procesului autoimun anti-β-celular. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie la inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
citokinic constant asupra celulelor țintă. Moartea acestor celule se va face fie printr-un atac brutal (necroză), fie printr-un asediu prelungit, în cursul căruia celulele lipsite de factorii nutritivi și de subzistență vor muri lent și predictibil (adică prin apoptoză). 4.3. Disfuncția insulinosecreției în T2DM Tulburările înregistrate în diferitele stadii evolutive ale diabetului includ: (a) Scăderea caracterului pulsator al secreției de insulină, singurul capabil să promoveze deplin multiplele sale efecte fiziologice. Caracterul pulsator este evident în circulația portală, atenuându
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
peroxidului de hidrogen și alkil-peroxizilor, la apă ori la alcoolul corespondent. Donatorul lor fiziologic de H+ este tioredoxina. Peroxiredoxinele au fost descrise anterior sub diferite denumiri. Ele influențează unele procese celulare, precum proliferarea și diferențierea, apărarea imunologică, semnalizarea postreceptor și apoptoza (15, 99, 102). Peroxiredoxinele (masă moleculară ~ 23 kD) sunt reductaze ale peroxizilor. Ele apar fie ca homodimeri, fie ca heterodimeri, legați cap-coadă prin legături disulfhidrice cisteinice. Sistemul peroxiredoxinelor poate fi up-reglat în caz de stres oxidativ, participând în protecția β-celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de datele care arată că macrofagele șoarecilor UCP2 (-/-) produc mai mulți radicali liberi când sunt confruntați cu o infecție. Invers, proteinele decuplante sunt activate de către radicali liberi în mitocondriile celulelor MIN6. În schimb, o creștere a ROS poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția de ROS prin disiparea energiei în mediu, în cazul producției lor excesive, la șoareci hrăniți cu lipide în exces. După cum menționam mai înainte, potențialul apoptotic al lipidelor excesive poate fi mediat de formarea ceramidei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]