806 matches
-
În cele ce urmează ne vom referi la funcția endotelială în general, menționând că multe din verigile patogenetice ale complicațiilor cronice (stresul oxidativ și tulburările lipidice, de exemplu, care vor fi detaliate în alte capitole) își exercită efectele negative prin intermediul endoteliului vascular. Evident, patogenia nefropatiei diabetice și a retinopatiei diabetice sunt strâns legate de alterările vasculare din rinichi sau circulația retiniană. Particularitățile lor patogenetice vor fi tratate la capitolele respective. Istoria modernă a „biologiei endoteliale“ a fost impulsionată în 1980 de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
căruia Robert Furchgott și John Zawadski (31) au constatat că vasodilatația produsă prin administrarea de acetilcolină este dependentă de un mediator produs de către celulele endoteliale, mediator care a primit numele de Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF) - „factorul relaxant derivat din endoteliu“. Ulterior s-a identificat EDRF ca fiind molecula de oxid nitric (NO) (44,70). Pion important în complicatul „sistem oxidativ“, studiul rolului biochimic/biologic al NO a căpătat o mare amploare. George Palade, unul din pionierii „endoteliologiei“, cu numeroase lucrări
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
în domeniu încă din anii 60 (68, 69), anticipa revirimentul acestui capitol de biologie celulară astfel: “Dată fiind importanța și multiplicitatea funcțiilor endoteliale, este oarecum surprinzător să constați cât de incompletă și nesatisfăcătoare este informația în acest domeniu. Cercetarea în privința endoteliului vascular este mult rămasă în urma altor domenii de biologie moleculară și celulară”. Pe această convingere s-a clădit, poate, „Institutul de Biologie Celulară” din București, învingându-se mentalitatea epocii, în care cercetarea fundamentală era considerată pur și simplu o pierdere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
pur și simplu o pierdere de timp și bani. În ciuda acestei viziuni Institutul de Biologie Celulară din București a devenit un bastion avansat în cercetarea structurii și funcției endoteliale, cu toate ramificațiile către patologia modernă (74, 75, 83-87). 2. Structură Endoteliul multor vase de sânge (exemplul tipic, capilarele arteriale) este format dintr-un singur strat de celule strâns legate între ele, care tapisează fața luminală a vasului, fiind fixate pe lamina bazală (membrana bazală) a endoteliului, iar în arteriole și în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
74, 75, 83-87). 2. Structură Endoteliul multor vase de sânge (exemplul tipic, capilarele arteriale) este format dintr-un singur strat de celule strâns legate între ele, care tapisează fața luminală a vasului, fiind fixate pe lamina bazală (membrana bazală) a endoteliului, iar în arteriole și în artere și pe structurile aparținând mușchiului neted vascular. La microscopul electronic endoteliul apare ca un pavaj din piatră cubică. Capilarele arteriale sau venoase sunt alcătuite anatomic dintr-un singur strat de celule endoteliale care au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
un singur strat de celule strâns legate între ele, care tapisează fața luminală a vasului, fiind fixate pe lamina bazală (membrana bazală) a endoteliului, iar în arteriole și în artere și pe structurile aparținând mușchiului neted vascular. La microscopul electronic endoteliul apare ca un pavaj din piatră cubică. Capilarele arteriale sau venoase sunt alcătuite anatomic dintr-un singur strat de celule endoteliale care au ca suport de rezistență, pe de o parte, joncțiunile intercelulare (legături în plan orizontal), iar pe de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și matricea extracelulară sunt alcătuite din țesut conjunctiv fibroelastic (bogat în colagen de tip IV și V, nu și de tip I și III), precum și de alte variate molecule proteice (fibronectină, laminină, integrină ?1 etc.). Aceste proteine sunt produse de endoteliu sau, în funcție de organ, de alte tipuri de celule „ajutătoare”, precum pericitele în retină, podocitele în rinichi și celulele Schwam în neuroni. Aceste celule fac parte din familia „celulelor conjunctive“, înrudindu-se cu celulele netede vasculare. Generarea pericitelor se face sub
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
celule „ajutătoare”, precum pericitele în retină, podocitele în rinichi și celulele Schwam în neuroni. Aceste celule fac parte din familia „celulelor conjunctive“, înrudindu-se cu celulele netede vasculare. Generarea pericitelor se face sub influența stimulatorie a unei proteine secretate de endoteliu. De o importanță deosebită în metabolismul țesutului subendotelial sunt metaloproteinazele matriceale („matrix metalloproteinase” - MMP) care reprezintă o familie de enzime care joacă rol important în turnoverul matricei extracelulare în cursul angiogenezei (în retină, dar și în alte organe precum rinichiul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sânge/retină și în ultimă instanță la hemoragiile intraretiniene sau în vitros cu toate consecințele acestora (77). Un rol important în permeabilitatea normală a vaselor (în special a celor din glomerulul renal) o au prezența în structura membranei bazale a endoteliului a glicozaminoglicanilor de tip heparan sulfat, de care depinde în mare măsură prezența caracteristică a sarcinilor anionice. Susceptibilitatea genetică a unor pacienți cu DZ pentru a dezvolta nefropatie diabetică ar putea ține de activitatea scăzută a enzimelor responsabile de sulfatarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
fiind privită ca un marker al alterărilor vasculare diseminate (32). În timp ce defectul în producerea de proteoglicani heparan sulfat se însoțește de o disfuncție endotelială marcată, buna lor exprimare endotelială, inclusiv cea indusă terapeutic (32) activează proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport. În 1966 Lord Florey enunța (cu un tipic umor britanic) următorul adevăr: „Celulele endoteliale sunt mai mult decât un strat de celofan nucleat”. Într-adevăr, endoteliul vascular este o structură „vie” și mai ales, extrem de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport. În 1966 Lord Florey enunța (cu un tipic umor britanic) următorul adevăr: „Celulele endoteliale sunt mai mult decât un strat de celofan nucleat”. Într-adevăr, endoteliul vascular este o structură „vie” și mai ales, extrem de „activă biologic”. Printr-un sistem automat de reglare, celulele endoteliale au capacitatea de a-și ajusta numărul și forma în funcție de nevoile locale. Fără această remarcabilă plasticitatea vasculară, leziunile vasculare traumatice sau
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
ajusta numărul și forma în funcție de nevoile locale. Fără această remarcabilă plasticitatea vasculară, leziunile vasculare traumatice sau de altă natură nu s-ar putea vindeca. În acest proces, celulele endoteliale se generează prin replicarea celulelor existente. Una din funcțiile principale a endoteliului este aceea de a asigura o permeabilitate vasculară „selectivă”. Prin ea trec bidirecțional numai anumite molecule, având anumite dimensiuni, iar pentru proteine, o anumită „sarcină electrică” (68, 69, 74, 75, 86, 87). În acest sens, Palade a descris cu mulți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
permeabilitate vasculară „selectivă”. Prin ea trec bidirecțional numai anumite molecule, având anumite dimensiuni, iar pentru proteine, o anumită „sarcină electrică” (68, 69, 74, 75, 86, 87). În acest sens, Palade a descris cu mulți ani în urmă structura „mozaicată” a endoteliului vascular, alcătuit din microdomenii distincte, cu diferențe mari în concentrația situsurilor anionice pe fața luminală a endoteliului și pe fața sa abluminală (68). Absența sarcinilor anionice pe veziculele plasmalemale, face posibil transportul proteinelor plasmatice (care posedă și ele sarcini anionice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
anumită „sarcină electrică” (68, 69, 74, 75, 86, 87). În acest sens, Palade a descris cu mulți ani în urmă structura „mozaicată” a endoteliului vascular, alcătuit din microdomenii distincte, cu diferențe mari în concentrația situsurilor anionice pe fața luminală a endoteliului și pe fața sa abluminală (68). Absența sarcinilor anionice pe veziculele plasmalemale, face posibil transportul proteinelor plasmatice (care posedă și ele sarcini anionice), fie pe calea „porilor”, a „canalelor”, a „veziculelor” sau prin regiunea joncțiunilor intercelulare. Diametrul de deschidere a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
anionice), fie pe calea „porilor”, a „canalelor”, a „veziculelor” sau prin regiunea joncțiunilor intercelulare. Diametrul de deschidere a diafragmei canalelor transendoteliale (20-30 nm), limitează transportul moleculelor de mărime mai mare. Rezultă că moleculele și macromoleculele plasmatice sunt selectate activ de endoteliul vascular în funcție de mărime, sarcină electrică, compoziție chimică și apoi transportați fie în celulă (endocitoză) ori prin celulă (transcitoză). Ultimul proces poate fi sau nu mediat de receptori specifici. În unele țesuturi celulele endoteliale exprimă receptori transcitozici de afinitate scăzută (pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
endocitoză) ori prin celulă (transcitoză). Ultimul proces poate fi sau nu mediat de receptori specifici. În unele țesuturi celulele endoteliale exprimă receptori transcitozici de afinitate scăzută (pentru LDL și VLDL) sau de mare afinitate (pentru albumină, transferină, insulină sau ceruloplasmină). Endoteliul capilarelor musculare se prezintă ca un endoteliu continuu, nefenestrat, prin care solvenții hidrofili cu o rază < 30 Å pot difuza fie pe căi transendoteliale, fie pe căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
poate fi sau nu mediat de receptori specifici. În unele țesuturi celulele endoteliale exprimă receptori transcitozici de afinitate scăzută (pentru LDL și VLDL) sau de mare afinitate (pentru albumină, transferină, insulină sau ceruloplasmină). Endoteliul capilarelor musculare se prezintă ca un endoteliu continuu, nefenestrat, prin care solvenții hidrofili cu o rază < 30 Å pot difuza fie pe căi transendoteliale, fie pe căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor pentru insulină, ci prin activarea insuficientă a acestora (7). 3.2 Funcția de homeostazie hemodinamică. Localizarea strategică a endoteliului îi permite „să simtă” modificările în forțele hemodinamice, să perceapă până la un punct compoziția sanguină și să răspundă corespunzător la modificările survenite. Echilibrul hemodinamic periferic ține în mare măsură de eliberarea, pe de o parte a oxidului nitric (NO) cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
puternic vasodilatatoare și pe de alta, a Endotelinei 1 (ET1), substanță puternic vasoconstrictorie. În fapt, menținerea echilibrului vasodilatație/vasoconstricție este realizat de un număr mai mare de factori (tabelul 1), care la rândul lor, interacționează și cu celelalte funcții ale endoteliului. Dezechilibrele vasodilatatorii/vasoconstrictorii conduc la activarea unor factori de aderență pentru leucocite și trombocite, hiperexpresia unor vasoregeneratori (mitogeneză), tendință la oxidarea unor componente tisulare, reacții inflamatorii locale, afectarea coagulării și realizarea condițiilor protrombotice. Regimul de presiune din vasele sanguine constituie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sau scăderea regiunii de presiune intravasculară) care intervine prompt și eficient în restabilirea oricărei deviații de la normal (91). În acest proces intervin nu numai vasele de rezistență (cele prevăzute cu o musculatură netedă și cu o structură elastică) dar și endoteliul vascular, prin secreția unui complex de factori vasodilatatori și vasoconstrictori. Structura vasculară este adaptată acestei funcții. În arterele elastice (precum aorta sau carotidele), intima (sau membrana bazală) este întrețesută cu structuri de țesut elastic și mușchi netezi, care alcătuiesc tunica
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
marea posibilitate a vaselor din diferite teritorii de a se adapta celor mai variate regimuri de presiune sau a celor mai variate agresiuni fizice sau biochimice, printr-o plasticitate uimitoare. 3.3 Funcția secretorie a celulei endoteliale Studiul atent al endoteliului vascular în diferite condiții a condus la o adevărată explozie de informații privind capacitatea celulei endoteliale de a produce și elibera paracrin sau direct în circulație, numeroși compuși biochimici, cei mai mulți de natură peptidică, a căror rol este indicat în tabelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
direct în circulație, numeroși compuși biochimici, cei mai mulți de natură peptidică, a căror rol este indicat în tabelul 2. 3.3.1 Oxidul Nitric După cum menționam înainte, în 1987, Palmer și col. (70) au identificat factorul de relaxare vasculară derivat din endoteliu (EDRF) ca fiind una din cele mai mici molecule bioactive: monoxidul de azot (sau oxidul nitric - NO). NO este sintetizat pornind de la atomul de azot furnizat de L-Arginină în cursul conversiei sale la L-citrulină (78). În celulele endoteliale, această
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
cu două tăișuri” (72). Sintetizat în cantități adecvate de către celulele endoteliale, neuroni sau macrofage, NO contribuie, printre altele, la reglarea presiunii arteriale, la comunicarea interneuronală, la apărarea imună, acționând și ca agent antitrombotic, prin scăderea adeziunii leucocitelor și trombocitelor la endoteliu. Dimpotrivă, producerea excesivă și necontrolată a NO se asociază cu boli severe precum șocul septic, accidentul vascular cerebral, diabet sau diferite boli inflamatorii cronice. Sinteza endotelială de NO poate fi stimulată de numeroși factori fizici sau biochimici. Aceștia includ stresul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
ultimă instanță, la disfuncție endotelială (6). Recent s-a constatat că, la pacienții diabetici, disfuncția endotelială precoce s-ar putea datora unei biodisponibilități scăzute de tetrahidrobiopterină. Date recente (92) arată că NO poate fi unul dintre mediatorii acțiunii leptinei asupra endoteliului, stimulând captarea de glucoză la acest nivel (metabolismul glucozei modulat de NO). Folosind o metodă fluorescentă de determinare directă a NO, autorii au constatat că leptina poate modula tonusul vascular printr-un mecanism local, implicând eliberarea de NO. Ei constată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]