2,359 matches
-
poziții invariante în treimile N și C-terminale ale catenelor grele. Datele de hibridizare moleculară ADN-ADN și ADN-ARN atestă absența secvențelor repetitive la nivelul segmentelor genice imunoglobulinice, dar susțin implicarea fenomenului de duplicație genică. 76 Cap. 3. Informația genetică pentru imunoglobuline Experiențele de hibridizare moleculară au dovedit că în celulele embrionare, segmentele genice pentru regiunea variabilă sunt localizate la distanță mare față de segmentele genice pentru regiunea constantă a catenei imunoglobulinice. Dimpotrivă, în limfocitele mature, segmentul genic VK este localizat în același
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genic pentru regiunea constantă a catenei imunoglobulinice. Celula inițială în care s-ar desfășura aceste evenimente ar da naștere la două celule fiice, una moștenitoare a unui aranjament genic V-J-C corect și alta lipsită de informația genetică completă pentru sinteza imunoglobulinelor, în acest din urmă caz intervenind mecanismul apoptozei. Celula în care s-ar realiza o informație genetică completă și corespunzătoare specificității antigenice ar sta la originea clonei de celule indusă de antigen. Această ipoteză care ne aparține este una speculativă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
indusă de antigen. Această ipoteză care ne aparține este una speculativă, dar ea ar putea beneficia și de argumentul că mecanismul crossing-over-ului inegal a fost funcțional în geneza multiplelor segmente genice pentru regiunea variabilă ca și pentru regiunea constantă a imunoglobulinelor și însăși geneza genelor imunoglobulinice pornind dintr-o genă ancestrală de tipul β2-microglobulinei actuale a avut la bază evoluția prin duplicație genică. Or, se știe că, cel mai frecvent mecanism al duplicației genice este tocmai crossing-over-ul inegal. În acest caz
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
somatic” sau „crossing-over mitotic”. Cum deocamdată, nu sunt date experimentale în susținerea intervenției „crossing-overului inegal” în geneza genelor funcționale imunoglobulinice, sugerăm evitarea termenului de recombinare somatică și utilizarea celui de rearanjament de segmente genice imunoglobulinice. Construcția unei gene funcționale pentru imunoglobulină sau a unei gene funcționale pentru receptorul de antigen din celula T apare a fi un proces lamarckian, în care o modificare a genomului reprezintă un răspuns la schimbarea mediului, urmare a prezenței în organism a unui anumit antigen. Dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
răspuns la schimbarea mediului, urmare a prezenței în organism a unui anumit antigen. Dacă fiecare organism moștenește un număr mare de segmente genice V și un număr mai mic de segmente genice C, dar nu are gene funcționale pentru sinteza imunoglobulinelor, mediul, prin antigen, acționează asupra sistemului imunitar, îi declanșează reacția care se finalizează cu construirea unei gene active imunoglobulinice sau pentru receptor de antigen din celula T. Ar fi interesant de identificat în sistemul imunitar echivalentul pentru sistemul senzorial de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
rearanjamentul de segmente genice are loc la nivelul genomului, înainte de expunerea organismului la antigen. Expunerea la antigen declanșează desfășurarea selecției clonale prin care dintre numeroasele clone limfocitare preexistente, aflate în „stare de așteptare”, „de veghe”, este aleasă aceea care poartă imunoglobulina cu valoare de receptor de antigen și care se poate lega la antigenul prezent. Acest proces se desfășoară în celulele somatice, astfel că nu este afectată ordinea segmentelor genice din linia germinală pentru imunoglobuline sau pentru receptorii de antigen din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
veghe”, este aleasă aceea care poartă imunoglobulina cu valoare de receptor de antigen și care se poate lega la antigenul prezent. Acest proces se desfășoară în celulele somatice, astfel că nu este afectată ordinea segmentelor genice din linia germinală pentru imunoglobuline sau pentru receptorii de antigen din celulele T, și organismul transmite descendenților săi întreaga informație genetică pentru răspuns imun, așa cum, la rândul său, a moștenit-o de la genitorii săi. Din această cauză, răspunsul la un anumit antigen nu se transmite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Astfel, în acest caz, un aspect esențial al conceptului lamarckist al transformării organismului sub acțiunea schimbării mediului devine, neoperabil. Este vorba de celebra paradigmă lamarckiană a „eredității caracterelor dobândite”. Rearanjamentul segmentelor genice imunoglobulinice finalizat cu geneza genelor active în sinteza imunoglobulinelor are loc într-o populație de limfocite imature. De regulă, într-un limfocit B are loc un singur rearanjament productiv de segmente genice pentru catena ușoară și un singur rearanjament productiv pentru catena grea, situație întâlnită și în rearanjamentele genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice imunoglobulinice poate avea loc în multe variante, depinzând de natura antigenului inductor a activării limfocitelor B, generându-se marea diversitate de molecule Ig sintetizate de unul și același organism. Rearanjamentele segmentelor genice cu asamblarea genelor active în dirijarea sintezei imunoglobulinelor au loc în limfocitele B din măduva hematopoietică a oaselor. În aceste limfocite se asamblează o genă unică pentru o anumită catenă L și o genă unică pentru o anumită catenă H, din rearanjamentul segmentelor genice VL, JL și CL
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
gene funcționale în dirijarea sintezei catenei imunoglobulinice de tip LK de la om sunt utilizate adesea trei tipuri de segmente genice V K, J K și CK, care sunt folosite și la șoarece. Potențialul de variabilitate al locusului genic complex pentru imunoglobuline este enorm (fig. 3.5). Numărul de tipuri de regiune variabilă pentru catena LK este aproximat de 1400 (350 4 1). Reunirea imprecisă a segmentelor genice VK și JK adaogă o diversitate suplimentară prin pierderea sau prin adiția câtorva perechi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în stabilizarea sa. Acest pre -ARNm astfel stabilizat este supus prelucrării posttranscripționale prin splicing , în cadrul căruia are loc buclarea și excizia intronilor, urmată de sudarea exonilor, rezultând astfel un ARNm matur, purtător al mesajului genetic pentru sinteza catenei LK a imunoglobulinei. Acest ARNm este tradus într-un polipeptid complet, codificat de cele patru componente sudate ale genei funcționale pentru sinteza catenei LK. Dintr-un asemenea polipeptid va fi excizat sectorul lider, în cursul transferului prin membrana reticulului endoplasmic, rezultând catena L
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
polipeptid va fi excizat sectorul lider, în cursul transferului prin membrana reticulului endoplasmic, rezultând catena L K deplin funcțională, gata să participe la edificarea heterotetramerului imunoglobulinic, eficient în cuplarea sa cu antigenul. Potențialul de variabilitate al locusului genic complex pentru imunoglobuline este enorm (fig. 3.7). Numărul posibil de regiuni variabile ale catenei L K este de 350 4 1 = 1 400. Reunirea imprecisă a segmentelor genice VK și JK determină însă o diversitate suplimentară, prin pierderea câtorva perechi de nucleotide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
doar două segmente genice Vλ și patru segmente genice Cλ, fiecare asociat cu un segment genic Jλ. Din această cauză, se produc mai puține tipuri de catene Lλ, comparativ cu numărul acelora de tip LK. Analiza organizării segmentelor genice pentru imunoglobuline de la găină (fig. 3.9) evidențiază existența unui singur locus genic pentru catena ușoară de tip λ, acesta prezentând doar un singur segment genic C. În amonte de segmentul funcțional Vλ sunt dispuse 25 pseudogene Vλ, cu orientare randomică. Unele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sa, derivate fiind din diferite pseudogene donatoare. Dacă toate pseudogenele participă într-un asemenea proces, rezultă 2,5 108 combinații posibile, ceea ce reprezintă o enormă capacitate de diversificare. 3.3. ORGANIZAREA ȘI REARANJAMENTUL SEGMENTELOR GENICE PENTRU CATENELE GRELE (H) ALE IMUNOGLOBULINELOR Analiza organizării segmentelor genice pentru catena H a imunoglobulinelor arată că și în cazul acestora este utilizată o strategie arhitecturală și de rearanjare de segmente genice asemănătoare aceleia din organizarea și asamblarea segmentelor genice pentru catena L (vezi figura 3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pseudogenele participă într-un asemenea proces, rezultă 2,5 108 combinații posibile, ceea ce reprezintă o enormă capacitate de diversificare. 3.3. ORGANIZAREA ȘI REARANJAMENTUL SEGMENTELOR GENICE PENTRU CATENELE GRELE (H) ALE IMUNOGLOBULINELOR Analiza organizării segmentelor genice pentru catena H a imunoglobulinelor arată că și în cazul acestora este utilizată o strategie arhitecturală și de rearanjare de segmente genice asemănătoare aceleia din organizarea și asamblarea segmentelor genice pentru catena L (vezi figura 3.5) numai că, apar și unele diferențe. În primul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
γ2a și, respectiv γ2b . Aceste segmente genice au o structură mozaicată, conținând exoni și introni. Fiecare exon codifică pentru un anumit domeniu structural al catenei imunoglobulinice (Honjo și colab., 1989; Kawamura și colab., 1990). Locusul genic pentru catenele H ale imunoglobulinelor umane cuprinde secțiuni discrete, prezentând similitudini de organizare cu acelea de la șoarece, cu unele diferențe de număr și de secvență. Componenta 3’ a clusterului VH este separată prin numai 20 kb de primul segment D. Segmentele D sunt distribuite pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și, respectiv, IgA. În cazul segmentelor genice α există patru secvențe diferite pentru domenii distincte, dar similare, ale regiunii constante a catenei grele a IgG. Astfel, în asamblarea unei catene imunoglobulinice H există 500 12 4 = 24 000 variante. Pentru imunoglobulinele care au catene ușoare de tip LK, diversificarea este și mai mare și anume, de ordinul 24 000 1400 = 33 600 000. Limfocitele B virgine (care nu au luat încă contact cu vreun antigen) au deja gene funcționale rearanjate pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este și mai mare și anume, de ordinul 24 000 1400 = 33 600 000. Limfocitele B virgine (care nu au luat încă contact cu vreun antigen) au deja gene funcționale rearanjate pentru catenele L și H, exprimând anticorpi din clasa imunoglobulinelor legate de membrana limfocitului, din clasele IgM și IgD. Unele asemenea limfocite B produc numai IgM, pe când altele produc deopotrivă IgM și IgD. Se estimează un număr de aproximativ 10 molecule IgM per celulă B virgină. Specificitatea antigenică a IgM
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se poate vorbi de un preformism în natura anticorpilor sintetizați de celulele B și a TCR-urilor, care nu au luat contactul cu antigenele. În celulele B virgine care produc atât IgM, cât și IgD, ambele aceste două tipuri de imunoglobulină au regiuni VH și VL identice, diferențierea lor făcându-se numai după regiunea CH care este de tip Cµ, respectiv, de tip Cδ (vezi fig. 3.5). În celulele B virgine, transcrierea genei pentru catena µ, singura exprimată în asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
poliadenilare. Catena H este codificată integral de primii patru exoni. Ultimii doi exoni codifică pentru un segment polipeptidic care ancorează catenele H ale IgMm în membrana limfocitului B. Pentru forma legată de membrană a IgM, Cµ se notează µm, iar imunoglobulina matură este desemnată IgMm. Legarea antigenului declanșează trecerea de la sinteza IgMm la sinteza IgMs, adică a formei solubile a IgM, secretată, indusă de prezența antigenului specific. Concomitent cu proliferarea celulelor B se produce o clonă de celule B plasmatice care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
C H . În diferitele celule B, segmentele genice VL și VH, cu anumite specificități pentru antigen, vor fi translocate lângă segmentele genice CL și respectiv CH cu specificități de izotip sau de alotip corespunzătoare. Pentru ca limfocitul B să sintetizeze o imunoglobulină eficientă în legarea antigenului, trebuie ca atât segmentul genic VL, cât și segmentul genic VH, supuse translocației să codifice pentru o aceeași specificitate de antigen. Aceasta presupune intervenția unor mecanisme de modulare de înaltă precizie, spre a se asigura sinergetica
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
să apară noi combinații de gene față de combinațiile de gene pe care le-a avut celula- mamă. Așadar, în cursul mitozei limfocitelor B se păstrează combinațiile cu specificitate de situs de segmente genice, conservându-se astfel și specificitatea antigenică a imunoglobulinelor produse de acestea. Rearanjamentul de segmente genice imunoglobulinice este posibil datorită secvențelor de recunoaștere existente în segmentele genice imunoglobulinice. Aceste rearanjamente genice sunt intracromozomale. Astfel, dacă la nivelul unui cromozom rearanjarea de segmente genice eșuează, adică este abortivă, neproductivă, nefructuoasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cooperare cu un spațiator de 23 perechi de nucleotide, evitându-se utilizarea a doi spațiatori de 12 perechi de nucleotide sau a doi spațiatori de 23 perechi de nucleotide, care ar fi neproductivă. La șoarece, în organizarea informației ereditare pentru imunoglobuline între segmentele genice pentru regiunea constantă se interpun și secvențe S (fig. 3.11). Simbolul S derivă de la cuvântul „switch” (comutare în limba engleză) și înseamnă regiune de comutare. Rearanjamentul de segmente genice, prin utilizarea acestor secvențe de recunoaștere și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a catenei H, apar inserții prin activitatea enzimei terminal-deoxinucleotid-transferazei (TdT). Secvențele inserționate pot codifica până la 10 aminoacizi. Astfel, variații remarcabile în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din catenele grele ale imunoglobulinelor, de unde și simbolul D pentru această subregiune a regiunii variabile a moleculei imunoglobulinice, derivat de la diversity = diversitate, în limba engleză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din catenele grele ale imunoglobulinelor, de unde și simbolul D pentru această subregiune a regiunii variabile a moleculei imunoglobulinice, derivat de la diversity = diversitate, în limba engleză. Sectorul N al catenei imunoglobulinice H se află la nivelul joncțiunii dintre VH și suprasegmentul D-JH. Aici se află
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]