2,415 matches
-
și B care, la contactul cu antigenele tumorale, nu se sensibilizează și nu generează răspunsul imun, deși față de alte antigene, reactivitatea lor imunitară este normală. Toleranța survine datorită stimulării repetate cu cantități mici de antigene, dar un rol esențial în inducerea toleranței imunitare pare să revină raportului dintre limfocitele Th și Ts. Nu există dovada că antigenele oncofetale sunt inductoare importante sau ținte ale imunității antitumorale, deoarece, în timpul vieții embrionare, fiind în cantitate mare, ei au indus starea de toleranță imunitară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
BID este proteina proapoptotică care conține doar domeniul BH3. Semnalele care activează caspaza-8 determină și clivarea formei citoplasmatice a BID (22 kDa) într-o variantă truncată -tBID (15 kDa) care este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC. În formă activată proteina BAX determină formarea unui por oligomeric în membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost bine demonstrată. În cazul probelor de cancere de colon asociate cu metastaze hepatice s-au identificat două mutații somatice de tip missense în regiunea din gena Bad care codifică pentru domeniul BH3, domeniu care are un rol esențial în inducerea apoptozei (Lee și colab., 2004). Proteina BAK - de la Bcl-2 homologous antagonist killer Gena Bak este localizată 6p21.31 și are în componența sa șase exoni și o lungime de aproximativ 2200 perechi de nucleotide. Proteina BAK are o greutate moleculară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
om, această genă codifică o proteină cu două domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la P53. Noxa codifică pentru o proteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iniția apoptoza și de aceea este considerată a fi răspunzătoare pentru transducția semnalului apoptotic. Moleculele adaptoare precum FADD sau TRADD posedă propriul lor DD, cu ajutorul căruia sunt selectate pe DD receptorului activat al morții, și formează complexul de semnalizare a inducerii morții (DISC- de la death inducing signalling complex). Pe lângă DD, adaptorul FADD mai conține și un domeniu efector al morții (DED, de la death effector domain), care fixează procaspaza-8 de DISC prin interacțiune homotipică DED-DED. Concentrația locală a numeroaselor molecule de procaspază-8
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inițiată de interacțiunea FAS-FAS L are următoarele etape (fig. 30.2): a) FAS L leagă FAS de celula-țintă; b) FAS se trimerizează la suprafața celulei; c) Legarea FAS/FAS L determină formarea rapidă (câteva secunde) a complexului de semnalizare a inducerii morții (DISC). Acesta conține complexul de proteine care se asociază intracelular cu FAS; d) Proteina adaptoare FADD (domeniul morții asociat lui FAS) se leagă prin domeniul său DD de domeniul similar al lui FAS; e) DED - domeniul efector al morții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o omologie de 23,2% cu FAS L la nivel de structură primară. Ea prezintă o topologie proteinică transmembranară de tip II, cu un situs potențial de clivare în regiunea terminală. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Figura 30.2. Etapele inducerii semnalizării apoptotice de către CD95 (FAS/APO-1). FLICE se mai numește MACH, MCH5 sau caspaza-8; PARP - poli(ADP-ribozo) polimeraza; CAD - DN-aza activată de caspază; DED - domeniul efector al morții (adaptat din Muzio, 1998). Receptorul DR 3 este asemănător lui TNFR 1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au mai puține ținte decât cele efectoare. Activarea unei caspaze efectoare este realizată de către una inițiatoare prin clivaj proteolitic. Activarea catalitică a caspazelor inițiatoare se bazează pe formarea de complexe adaptoare proteinice de tip apoptosom sau complex de semnalizare a inducerii morții DISC și respectiv de PIDDosom. DISC - complexul de semnalizare a inducerii morții, are o structură terțiară și este alcătuit din: domeniul morții asociat lui FAS (FADD sau MORT1), care interacționează cu FAS și caspaza-8 (FLICE/MACH). DISC mai conține
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realizată de către una inițiatoare prin clivaj proteolitic. Activarea catalitică a caspazelor inițiatoare se bazează pe formarea de complexe adaptoare proteinice de tip apoptosom sau complex de semnalizare a inducerii morții DISC și respectiv de PIDDosom. DISC - complexul de semnalizare a inducerii morții, are o structură terțiară și este alcătuit din: domeniul morții asociat lui FAS (FADD sau MORT1), care interacționează cu FAS și caspaza-8 (FLICE/MACH). DISC mai conține cofactori adiționali și proteine reglatoare precum FLIP. 30.2.5.1. Caspaza-1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2.1. CANCERUL DE COLON ȘI IMPRINTING-UL GENETIC În cancerul colorectal alături de modificările epigenetice raportate: hipometilarea genomică globală (Feinberg și colab., 1988; Hoffmann și Schulz, 2005) și hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare (Jain, 2003), a fost implicată în inducerea tumorigenezei colorectale pierderea imprintingului mai multor gene, dintre care amintim IGF2, PEG1 (Nishihara și colab., 2000) sau LIT1 (Tanaka și colab., 2001). Cea mai cunoscută modificare este pierderea imprintingului pentru gena IGF2, care codifică pentru factorul de creștere cu același
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fi individual imunogene. În anul 1992, la întâlnirea anuală de la Cold Spring Harbor, s-a definit utilizarea tehnologiei de imunizare ADN pentru generarea răspunsului imun protector, in vivo. Margaret Liu, de la Merck, și colaboratorii săi de la Vical, au raportat inducerea răspunsului imun anti- virus gripal A, după inocularea intramusculară a șoarecelui cu ADN plasmidial înalt purificat, în care au fost incluse genele codificatoare ale proteinei virale influenza A. După trei inoculări, în decurs de șase săptămâni, utilizând doze a 100µg
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoi față de antigenul de suprafață al virusului hepatitei C, față de agentul malariei, față de antigene tumorale și produși ai oncogenelor, precum și față de antigene de importanță veterinară. Țesutul muscular și tegumentul pot să reprezinte sedii ale sintezei antigenelor, servind ca zone de inducere a răspunsului imun in vivo. Uneori, acesta poate fi pe termen lung și realizat în condițiile sintezei unei cantități reduse de anticorpi, de ordinul nanogramelor. Utilizarea lipidelor de transport, a anesteziei locale și a „armei biologice bazată” pe ADN adsorbit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anesteziei locale și a „armei biologice bazată” pe ADN adsorbit la suprafața particulelor de aur coloidal, permite introducerea constructului de expresie în celulele-țintă, asigurând realizarea vaccinării ADN in vivo. Nivelul de ordinul nanogramelor al vectorului de expresie este suficient pentru inducerea răspunsului imun prn tehnologia « pistolului » genetic, pe când în tehnica injectării intramusculare sau intradermale sunt necesare nivele cantitative ale vectorului de expresie de ordinul microgramelor. La șoarecii de experiență, răspunsul imun protector a durat peste un an. În anii 1997-1998 au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Davis și colab., 1995). Se presupune că administrarea agenților toxici provoacă leziuni ale mușchilor scheletici și evenimente consecutive de reparare, ceea ce facilitează și transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid influențează eficiența expresiei genice și inducerea răspunsului imun. Cele mai multe cercetări au utilizat promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului uman (HCMV) în realizarea unor constructe plasmidiale, pentru a intensifica expresia genică la nivelul situsului de injecție (Foecking și Hofstetter, 1996). În vederea ameliorării eficienței expresiei genice, consecutive transferului ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
metoda biolistică. Injectarea intravenoasă a ADN a fost urmată de expresia genelor injectate în multe organe (Zhu și colab., 1993; Hassett și Whitton, 1996). Toate rutele de introducere a ADN în organismul animal s-au dovedit a fi eficiente in inducerea răspunsului imun protector față de agenții infecțioși. S-a evidențiat și inducerea unui răspuns imun antitumoral. De mare interes pentru tratamentul tumorilor, pe calea injectării ADN, sunt strategiile care țintesc în mod specific distrugerea celulelor tumorale și protejarea celulelor sănătoase. O
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor injectate în multe organe (Zhu și colab., 1993; Hassett și Whitton, 1996). Toate rutele de introducere a ADN în organismul animal s-au dovedit a fi eficiente in inducerea răspunsului imun protector față de agenții infecțioși. S-a evidențiat și inducerea unui răspuns imun antitumoral. De mare interes pentru tratamentul tumorilor, pe calea injectării ADN, sunt strategiile care țintesc în mod specific distrugerea celulelor tumorale și protejarea celulelor sănătoase. O metodă de țintire directă cu vaccinuri are la bază inocularea intratumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tratamentul tumorilor, pe calea injectării ADN, sunt strategiile care țintesc în mod specific distrugerea celulelor tumorale și protejarea celulelor sănătoase. O metodă de țintire directă cu vaccinuri are la bază inocularea intratumorală. O astfel de metodă a fost utilizată pentru inducerea imunității față de tumorile transplantabile, de tipul adenocarcinomului de colon CT 26 (H-2kd) care, în mod normal, sunt slab imunogenice. Este cunoscut faptul că nivelul expresiei moleculelor CMH I scade până la anulare pe suprafața celulelor maligne. Metoda presupune injectarea intratumorală a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supraexprimă imunoglobuline (Ig) de suprafață, asemenea molecule au fost țintite ca antigene cu specificitate tumorală. În consecință, s-au utilizat modele murine pentru testarea efectelor vaccinării cu proteine Ig idiotipice și vaccinuri ADN idiotipice. Prima demonstrație încununată de succes a inducerii imunității antitumorale a fost realizată într-un model de plasmacitom murin (Eisen și colab., 1975). Anticorpi anti-idiotipici (anti-Id) au fost sintetizați ca răspuns la vaccinarea șoarecilor cu gammaglobulinele sintetizate de celulele plasmacitomului, oferind protecție față de celulele tumorale transferate. Limfomul murin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a șoarecilor BALB/c cu ADN plasmidic care conține gena antigenului T din SV40, declanșează un răspuns imun antitumoral protector. Datorită limitării informației cu privire la antigenele cu specificitate tumorală, abordarea directă a vaccinurilor genetice specific antitumorale este mult mai dificilă decât inducerea unui răspuns imun generalizat. Identificarea antigenelor specific tumorale a permis utilizarea tehnologiilor de imunizare ADN și stimularea imunității protectoare antitumorale. Numeroase studii pe modele animale au demonstrat importanța celulelor T în regresia tumorală. Un set particular al acestor celule desemnate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
după trei zile de tratament cu oligonucleotidul spA4-anti (M6)hTR sau în prezența doar a lipofectaminei, procentul de celule apoptotice a fost de numai 5%. Din aceste date s-a tras concluzia că efectul citotoxic al 2-5A-anti-hTR s-a datorat inducerii apoptozei. Cum caspazele reprezintă factorii principali în calea apoptotică, Koga și colaboratorii (2001) au făcut investigații și pe obiectivul dacă caspazele sunt implicate în efectul antitumoral al oligoribonucleotidului antisens. În acest sens, ei au utilizat inhibitori ai caspazelor în tratamentul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nefecundate și celulele ES conțin factori ce pot conferi totipotență sau pluripotență celulelor somatice. Takahashi și Yamanaka au plecat de la ipoteza că factorii care joacă roluri importante în menținerea identității celulelor ES ar putea juca un rol crucial și în inducerea pluripotenței celulelor somatice. În menținerea pluripotenței celulelor embrionare timpurii și a celulelor ES sunt implicați numeroși factori de transcriere precum, Oct3/4, Sox2 și Nanog (Nichols și colab., 1998; Niwa și colab., 2000; Avilion și colab., 2003; Chambers și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de promotorii virusului mozaicului conopidei. Deși A. tumefaciens prezintă o mare diversitate în organizarea structurală a ADN genomic și a plasmidului Ti, la diferitele sușe virulente, toate acestea prezintă oncogene care manifestă o mare omologie de organizare și funcționare în inducerea tumorigenezei la plante. Escobar și colaboratorii (2001) au valorificat aceste particularități genomice spre a obține rezistență la tumorigeneza de colet, prin țintirea oncogenelor iaaM și ipt pe calea silențierii genice mediate de iARN. Căile biosintezei endogene de fitohormoni pot include
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu o demetilare extinsă a regiunii din vecinătate și care include sectorul codificator al genei ipt din aceste celule. Asemenea cancere sunt induse de bacterie la cele mai multe plante dicotiledonate prin transferul orizontal al plasmidului Ti. Infecția bacteriană este urmată de inducerea unor schimbări genetice, deopotrivă în celula gazdă și în parazit. Inducerea dezvoltării tumorale în celula gazdă este o necesitate pentru reproducerea și multiplicarea bacteriei, fără ca prezența bacteriei să fie în continuare necesară pentru menținerea stării de transformare a celulei gazdă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sectorul codificator al genei ipt din aceste celule. Asemenea cancere sunt induse de bacterie la cele mai multe plante dicotiledonate prin transferul orizontal al plasmidului Ti. Infecția bacteriană este urmată de inducerea unor schimbări genetice, deopotrivă în celula gazdă și în parazit. Inducerea dezvoltării tumorale în celula gazdă este o necesitate pentru reproducerea și multiplicarea bacteriei, fără ca prezența bacteriei să fie în continuare necesară pentru menținerea stării de transformare a celulei gazdă. Transformarea celulei gazdă este cauzată de expresia în ea a informației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și pentru incompatibilitate, pentru transfer de material genetic între bacterii, sensibilitate la fagi și pentru sinteza altor compuși, dintre care unii sunt toxici pentru alte bacterii din sol. Genele utilizate de celula bacteriană codifică pentru transferul ADN în plantă, pentru inducerea stării de transformare a celulei gazdă, pentru inducerea lăstarilor și a rădăcinilor. Specificitatea genelor opinice depinde de tipul de plasmid. Genele necesare sintezei opinei sunt lincate cu genele ai căror produși intervin în catabolismul aceleiași opine, ceea ce face ca fiecare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]