2,387 matches
-
tumorile primare, este pierderea stării heterozigote, la cromozomul 9p21 care conține genele p16 INK 4A/CDKN2/MTSI și p15 INK 4 B. Hipermetilarea CpG este un mecanism dovedit al inactivării genei p16, într-o diversitate de linii celulare derivate din neoplazii umane, dar și în tumorile primare (Gonzalez - Zuleta și colab., 1995; Herman și colab., 1995; Little și Wainwright, 1995; Merlo și colab., 1995). Tratamentul liniilor celulare ce poartă alelele hipermetilate ale genei p16, cu medicamentul hipometilant 5-azadeoxicitidina, restabilește rata transcrierii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic la șoarece, are loc activarea oncogenelor rasH. De altfel, activarea ras este detectată nu numai în carcinoamele maligne, dar și în papiloame tegumentare benigne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de mutații induse de carcinogeni, în cazul tumorilor umane, sunt oferite de mutațiile genei supresoare ale creșterii tumorale p53. Expunerea la aflatoxina B1 - un carcinogen chimic puternic, produs de fungi din genul Aspergillus, reprezintă un factor de risc major pentru neoplazia hepatică, în zone din China și Africa de Sud. În aceste zone, o mare parte a cazurilor de carcinom hepatic are la bază mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T, iar acesta reprezintă principalul tip de mutație produsă de aflatoxină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aflatoxină. Mutațiile genei p53 apar în carcinoamele tegumentare induse prin iradiere UV. Este evident că oncogenele și genele supresoare ale creșterii tumorale sunt ținte directe pentru acțiunea carcinogenilor mutagenici care acționează asupra organismului uman. Rolul c-myc în patogeneza limfomului Burkitt (neoplazie a limfocitelor B) este clar evidențiat: gena c-myc este activată uniform prin translocație în locusul genic imunoglobulinic. Această neoplazie apare cu incidență mare în unele zone din Africa, fiind asociată cu infecții cu virusul Epstein-Barr (EBV). EBV este agentul cauzal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale creșterii tumorale sunt ținte directe pentru acțiunea carcinogenilor mutagenici care acționează asupra organismului uman. Rolul c-myc în patogeneza limfomului Burkitt (neoplazie a limfocitelor B) este clar evidențiat: gena c-myc este activată uniform prin translocație în locusul genic imunoglobulinic. Această neoplazie apare cu incidență mare în unele zone din Africa, fiind asociată cu infecții cu virusul Epstein-Barr (EBV). EBV este agentul cauzal al limfomului Burkitt. Acest virus poate transforma limfocitele umane în cultură, ca urmare directă a expresiei oncogenei virale v-myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Răspunsul imun nu induce schimbarea specificității antigenice a suprafeței celulei maligne, dar selectează celulele care au suferit modificarea antigenică și astfel au devenit rezistente la acțiunea efectorilor imunitari. Diminuarea reactivității imunitare pe cale naturală sau artificială este însoțită de creșterea incidenței neoplaziilor. Imunosupresia naturală este mediată de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par să activeze mai ușor celulele Ts decât limfocitele Th. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienții neoplazici și pot să represeze răspunsul imun până la ineficiență totală. Reactivitatea imunitară poate diminua
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcția imunitară și să favorizeze instalarea toleranței imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuează nivelul exprimării moleculelor CMH II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigenă și pot, de asemenea, să suprime activitatea celulelor NK. Factorii genetici, neidentificați încă, influențează evoluția tumorii. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa răspunsul imun, probabil datorită incapacității lor de a recunoaște antigena. În concluzie, micile acumulări de celule tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoi preparate nepurificate de ADN izolat din tumori umane și care au indus tumori după injectarea lor la rozătoare de laborator. Ulterior, s-a utilizat ADN purificat care, injectat în celule, în absența vectorilor virali, a indus transformarea celulară și neoplazia cu o frecvență reproductibilă la animalele de experiență. În anul 1962, Atanasia și colaboratorii au demonstrat că administrarea subcutanată la puii nou născuți de hamster a unui ADN purificat al virusului Polyoma, cuprinzând secvențele transformante, induce sinteza anticorpilor anti-polyoma. Orth
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Polyoma la hamsteri și după 30 de zile, dintre cei 35 de pui de hamsteri injectați, 34 prezentau anticorpi antiPolyoma, iar dintre aceștia, 26 au dezvoltat tumori. După injectare, ADN viral este transcris și tradus în proteine virale specifice. Apariția neoplaziilor se constată numai dacă sunt traduse oncogenele virale. Proteinele codificate de genele transferate sunt prezentate componentelor specifice sistemului imunitar al organismului gazdă, ceea ce conduce la elaborarea unui răspuns imun specific față de agentul infecțios. Israel și colaboratorii (1979) au arătat că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ordinul microgramelor. La șoarecii de experiență, răspunsul imun protector a durat peste un an. În anii 1997-1998 au început testele clinice ale vaccinurilor ADN față de o varietate de agenți infecțioși: HIV-1, HBV, virusul gripal, HSV și agentul malariei, în tratamentul neoplaziilor umane de colon și al unor limfoame. Rezultatele preliminare arată că vaccinurile ADN sunt bine tolerate de organismul uman. Dintre toate asemenea vaccinuri moderne, doar vaccinul recombinant al virusului hepatitei B a pătruns cu succes în practica clinică. Sunt unele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
toate asemenea vaccinuri moderne, doar vaccinul recombinant al virusului hepatitei B a pătruns cu succes în practica clinică. Sunt unele date care atestă și eficiența unui vaccin genetic împotriva cancerului de colon. O varietate mare de strategii terapeutice pentru tratamentul neoplaziilor se află în studiu, pe modele animale și încercări clinice la om. Printre ele este utilizarea tehnicii expansiunii in vivo și transferul adoptiv al celulelor T citotoxice cu specificitate tumorală, în prezența sau absența unor citokine recombinante (Rosenberg și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este bine stabilit faptul că vaccinarea cu ADN plasmidic care conține o genă specifică poate induce răspunsul imun protector pentru o perioadă lungă de timp, față de o varietate de agenți infecțioși (Ulmer și colab., 1996; Whalen, 1996), precum și față de anumite neoplazii (Conry și colab., 1994; Shirmbeck și colab., 1996), iar vaccinurile ADN menite să stimuleze răspunsul imun antitumoral oferă promisiuni pentru profilaxia și tratamentul neoplaziilor. Scopul major al strategiilor de utilizare a genelor în vaccinare este acela de a spori eficiența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timp, față de o varietate de agenți infecțioși (Ulmer și colab., 1996; Whalen, 1996), precum și față de anumite neoplazii (Conry și colab., 1994; Shirmbeck și colab., 1996), iar vaccinurile ADN menite să stimuleze răspunsul imun antitumoral oferă promisiuni pentru profilaxia și tratamentul neoplaziilor. Scopul major al strategiilor de utilizare a genelor în vaccinare este acela de a spori eficiența procesului transfecției in vivo și expresia consecutivă a produsului genic codificat de genele de interes. Pentru calea de imunizare intramusculară, soluțiile saline simple pot
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
TNF sau cu gena IL-2 (Rosenberg și colab., 1992). Astfel, s-a redus considerabil riscul efectelor toxice secundare, remarcate după administrarea sistemică a IL-2 și TNF. Toate cercetările cu vaccinuri ADN asigură posibilitatea aplicării lor practice în terapia sau profilaxia neoplaziilor. Cercetările clasice ale lui Gross (1943), Foley (1953) și Prehn și Main (1957) au dovedit existența antigenelor specific tumorale, în experiențe pe modelul murin. Imunitatea specifică antitumorală a fost indusă prin vaccinarea cu celule tumorale parentale inactivate. Șoarecii imunizați cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
modelul murin. Imunitatea specifică antitumorală a fost indusă prin vaccinarea cu celule tumorale parentale inactivate. Șoarecii imunizați cu celule ale tumorilor induse pe cale chimică, au respins grefele aceleiași tumori. Studiile au oferit baza cercetărilor pentru identificarea antigenelor specific tumorale ale neoplaziilor umane, în speranța găsirii unor ținte pentru imunoterapia acestora. Din păcate, în neoplaziile umane au fost identificați foarte puține antigene cu specificitate tumorală. Totuși, au fost identificate anumite antigene asociate tumorilor, caracterizate prin expresia lor preferențială în tumori. Antigenele asociate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
parentale inactivate. Șoarecii imunizați cu celule ale tumorilor induse pe cale chimică, au respins grefele aceleiași tumori. Studiile au oferit baza cercetărilor pentru identificarea antigenelor specific tumorale ale neoplaziilor umane, în speranța găsirii unor ținte pentru imunoterapia acestora. Din păcate, în neoplaziile umane au fost identificați foarte puține antigene cu specificitate tumorală. Totuși, au fost identificate anumite antigene asociate tumorilor, caracterizate prin expresia lor preferențială în tumori. Antigenele asociate tumorilor au fost folosite ca ținte pentru inducția răspunsului imun, cu specificitate tumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în timpul lactației, dar reapare în cantități mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (pancreas, ficat, stomac, intestin subțire, colon, rect). CEA se găsește nu numai asociat suprafeței celulelor maligne, dar trece și în sânge la 60-80% dintre pacienții cu neoplazie de colon. Probabil că această antigenă favorizează metastazarea celulelor maligne. Nu se cunoaște mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. Din sângele pacienților neoplazici, CEA sintetizat de celulele maligne este epurat la nivelul ficatului. De aceea, cele mai mari concentrații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
metastaze hepatice, ciroze). CEA este p antigenă nespecifică, deoarece poate să apară în concentrații mici (10 ng/ml), în sângele unor pacienți cu maladii nemaligne: la cei cu ciroză alcoolică a ficatului sau cu insuficiență renală, astfel că speranța detectării neoplaziilor, prin depistarea CEA în sânge, s-a năruit. Leziunile de orice natură ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt însoțite de creșterea sintezei și secreției CEA, care trece și în sânge: în maladia inflamatorie a intestinului, în colita ulcerativă, polipi ai tractului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
citomegalovirus (CMV)(Conry și colab., 1994). Injectarea intramusculară a vaccinului ADN la șoarecii C57/BL/6 a indus imunitatea umorală și/sau celulară pentru CEA uman, la toate animalele supuse experimentului. Pentru că CEA este produs într-o mare diversitate de neoplazii umane, noul model de vaccin genetic reprezintă un instrument util pentru dezvoltarea strategiilor de vaccinare pentru protecția anti-neoplazică. Odată cu descoperirea antigenelor asociate tumorilor, s-a născut și speranța obținerii unor vaccinuri protectoare față de neoplaziile umane. Au fost produse multor vaccinuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
produs într-o mare diversitate de neoplazii umane, noul model de vaccin genetic reprezintă un instrument util pentru dezvoltarea strategiilor de vaccinare pentru protecția anti-neoplazică. Odată cu descoperirea antigenelor asociate tumorilor, s-a născut și speranța obținerii unor vaccinuri protectoare față de neoplaziile umane. Au fost produse multor vaccinuri anti-tumorale care încorporează fie antigene unitare, fie peptide, într-o varietate de vectori adjuvanți sau vectori virali manipulați genetic (Cohen, 1993). Majoritatea acestor vaccinuri au țintit melanoame și neoplazii de colon, unele utilizând antigena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
obținerii unor vaccinuri protectoare față de neoplaziile umane. Au fost produse multor vaccinuri anti-tumorale care încorporează fie antigene unitare, fie peptide, într-o varietate de vectori adjuvanți sau vectori virali manipulați genetic (Cohen, 1993). Majoritatea acestor vaccinuri au țintit melanoame și neoplazii de colon, unele utilizând antigena purificată, iar altele au folosit vaccinuri cu un amestec de antigene tumorale. Natura și design-ul vaccinurilor joacă un rol semnificativ în determinarea capacității lor de a induce imunitatea protectoare antitumorală. Proiectarea acestor vaccinuri a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost denumite celule LAK sau limfocite granulare mari care prezintă activitate LAK. Studiile ulterioare au evidențiat efecte toxice secundare la pacienții cărora li s-a practicat infuzia cu IL-2 și celule LAK, dar la 13% până la 57% dintre pacienții cu neoplazii avansate s-a remarcat regresia parțială sau chiar completă a tumorilor, în funcție de tipul neoplaziei (Rosenberg, 1991). Bolnavii cu carcinom celular renal, cu limfoame non Hodgkin, melanoame și carcinoame colorectale au avut cele mai bune rezultate. Încercările clinice au fost urmate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au evidențiat efecte toxice secundare la pacienții cărora li s-a practicat infuzia cu IL-2 și celule LAK, dar la 13% până la 57% dintre pacienții cu neoplazii avansate s-a remarcat regresia parțială sau chiar completă a tumorilor, în funcție de tipul neoplaziei (Rosenberg, 1991). Bolnavii cu carcinom celular renal, cu limfoame non Hodgkin, melanoame și carcinoame colorectale au avut cele mai bune rezultate. Încercările clinice au fost urmate de expansiunea ex vivo a limfocitelor T, izolate direct din tumorile pacientului (TIL) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trei dintre cei cinci pacienți, cu regresia tumorală a nodulului tratat și totala regresie a tumorilor metastazice la situsuri distante (Nabel și colab., 1994). Aceste rezultate au generat mari speranțe în dezvoltarea viitoare a protocoalelor de vaccinare ADN pentru terapia neoplaziilor. Vaccinarea ADN oferă multiple avantaje pentru terapia sau profilaxia neoplaziilor. Vectorul plasmidic nu este antigenic în sine, și nu are potențial patogen, în contrast cu alți vectori virali de vaccinare (adenovirusurile, retrovirusurile sau poxvirusurile). În plus, ADN plasmidic oferă posibilitatea unei expresii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tratat și totala regresie a tumorilor metastazice la situsuri distante (Nabel și colab., 1994). Aceste rezultate au generat mari speranțe în dezvoltarea viitoare a protocoalelor de vaccinare ADN pentru terapia neoplaziilor. Vaccinarea ADN oferă multiple avantaje pentru terapia sau profilaxia neoplaziilor. Vectorul plasmidic nu este antigenic în sine, și nu are potențial patogen, în contrast cu alți vectori virali de vaccinare (adenovirusurile, retrovirusurile sau poxvirusurile). În plus, ADN plasmidic oferă posibilitatea unei expresii genice intracelulare prelungite. Persistența îndelungată a ADN plasmidic în mușchiul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]