976 matches
-
amine aromatice. S-au identificat patru polimorfisme CYP1A1:CYP1A1 m1, care constă în substituția T→C la nivelul regiunii 3’ necodante a genei CYP1A1;CYP1A1 m2, care rezultă din sustituția A→G la nivelul nucleotidului 4889, în exonul 7, cu polimorfismul Ile 462 Val;CYP1A1 m3, care are implicații mai reduse și CYP1A1 m4, datorită substituției C→A, cu producerea variantei Thr461 Asn. Studiile de epidemiologie moleculară au implicat alelele m1 și m2 în cancerele raportate la fumat: pulmonar, cap, gât
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și CYP1A1 m4, datorită substituției C→A, cu producerea variantei Thr461 Asn. Studiile de epidemiologie moleculară au implicat alelele m1 și m2 în cancerele raportate la fumat: pulmonar, cap, gât, esofag și în principal în populațiile asiatice [11, 12]. Studiul polimorfismelor CYP1A1 m1 și m2 au evidențiat existența unei relații a acestor variante cu CP [13]. Se sugerează că prin interacțiunea a două polimorfisme, cel al CYP1A1 (m1 și m2) și deleția GSTT1 se înregistrează o creștere marcantă a riscului de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cancerele raportate la fumat: pulmonar, cap, gât, esofag și în principal în populațiile asiatice [11, 12]. Studiul polimorfismelor CYP1A1 m1 și m2 au evidențiat existența unei relații a acestor variante cu CP [13]. Se sugerează că prin interacțiunea a două polimorfisme, cel al CYP1A1 (m1 și m2) și deleția GSTT1 se înregistrează o creștere marcantă a riscului de CP în populațiile asiatice [ 9]. Cu un rol importanat este creditată CYP1A2, enzimă cu expresie reglată prin mecanisme constitutive și inductibile, care prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
în metabolizarea xenobioticelor, inclusiv a carcinogenilor derivați din tutun, care se detoxifică prin conjugarea cu glutation, devin hidrosolubile și se elimină prin bilă sau urină [19, 20]. Dintre cele opt familii de GST solubile, majoritatea studiilor s-au focalizat asupra polimorfismelor GSTT1. Deleția homozigotă a genei GSTT1 (genotipul nul) se asociază cu pierderea activității enzimatice față de o mare varietate de carcinogeni și agenți antineoplazici [19] și cu o creștere a susceptibilității la modificări citogenetice. GSTT1 Deleția genei GSTT1 (genotipul nul) rs
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și activitatea enzimatică GSTT1, deleția genei asociindu-se cu absența activității enzimatice [21]. Într-o metaanaliză cuprinzătoare se evidențiază o creștere a riscului de CP la pacienții cu genotipul nul GSTT1, dar mai evidentă la populația asiatică [22]. În privința altor polimorfisme în varianta GSTT1 (rs4630) alela C este alela de risc, iar homozigoții au o SAOR de 1,23. Interacțiunea fondului genetic ilustrat de polimorfismul genetic cu factorii de mediu este ilustrată convingător de riscul crescut de CP la subiecții cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
CP la pacienții cu genotipul nul GSTT1, dar mai evidentă la populația asiatică [22]. În privința altor polimorfisme în varianta GSTT1 (rs4630) alela C este alela de risc, iar homozigoții au o SAOR de 1,23. Interacțiunea fondului genetic ilustrat de polimorfismul genetic cu factorii de mediu este ilustrată convingător de riscul crescut de CP la subiecții cu deleția homozigotă GSTT1, mari fumători (OR=5,0). Se cunoaște faptul că enzimele codificate de gena GSTT1 au acțiune protectoare față de peroxidarea lipidică și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
la pacienții cu genotip nul GSTT1 ar putea fi Deleția genei GSTM1 (genotipul nul) se asociază cu o foarte scăzută activitate enzimatică și cu o scădere importantă a proceselor de detoxifiere a carcinogenilor [26]. O metaanaliză recentă neagă însă asocierea polimorfismelor GSTM1 cu CP la subiecții caucazieni [25]. GSTP1 Varianta genetică GSTP1xC ar avea un efect protector față de cancerul pancreatic. N-acetiltransferazele (NAT) Cele două N-acetiltransferaze: NAT1 și NAT2 catalizează reacțiile de acetilare ale aminelor aromatice și aminelor heterociclice. Genele NAT1 și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
specii reactive cu acțiune asupra ADN la fumători, în timp ce la nefumători ar putea fi implicați alți carcinogeni de mediu, diferiți de cei de derivați din tutun [14]. S-a semnalat o interacțiune genă-genă cu un efect sinergic la subiecții cu polimorfisme asociate CYP1A2 x1F și NAT1 nefumători (AOR 2,9) și femei (AOR 2,5). Riscul de CP evaluat prin AOR pentru marii fumători, purtători ai alelelor CYP1A2 x1D (T-2467 del T), CYP1A2 x1F(A-163C)C și ai alelelor rapide
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
protector, presupunându-se că pacienții cu glucuronidare lentă ar favoriza detoxifierea metaboliților activi pe calea altor enzime de fază II [13]. METILENTETRAHIDROFOLAT REDUCTAZA (MTHFR) Cunoscând rolul folatului în menținerea stabilității ADN și în prevenirea cancerului [28] nu este surprinzătoare implicarea polimorfismelor MTHFR în susceptibilitatea față de diferitele localizări ale cancerului inclusiv pentru CP. Metilarea ADN este un mecanism epigenetic major, cu rol în expresia genelor, menținerea integrității și stabilității ADN, prevenirea modificărilor cromozomiale și apariției mutațiilor. În general, deficiențele de folați și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
mecanism epigenetic major, cu rol în expresia genelor, menținerea integrității și stabilității ADN, prevenirea modificărilor cromozomiale și apariției mutațiilor. În general, deficiențele de folați și donori metil se asociază cu hipometilarea ADN, influențând expresia unor gene. Au fost evidențiate două polimorfisme nonsinonime de MTHFR: C677 T (Ala 222 Val, rs 1801133) și A1298C(Glu 429 Ala, rs 1801131),ambele reducând activitatea MTHFR [29, 30] și crescând riscul de cancer. Polimorfismul C677T are un rol semnificativ în riscul de CP. În CP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cu hipometilarea ADN, influențând expresia unor gene. Au fost evidențiate două polimorfisme nonsinonime de MTHFR: C677 T (Ala 222 Val, rs 1801133) și A1298C(Glu 429 Ala, rs 1801131),ambele reducând activitatea MTHFR [29, 30] și crescând riscul de cancer. Polimorfismul C677T are un rol semnificativ în riscul de CP. În CP, frecvența genotipului C677T este de 4,95% pentru homozigoții CC, 38,6% pentru heterozigoții CT și 11,9% pentru homozigoții TT, față de subiecții de control, care au o frecvență
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de faptul că atât alcoolicii cât și fumătorii au un deficit de acid folic, prin diferite mecanisme de la aport, la metabolism și excreție [24, 31]. Rezultatele sunt confirmate și de alte studii în care s-a constatat că subiecții cu polimorfismul MTHFR 677CT au un risc de CP, evaluat prin OR de 2,6, iar cei cu polimorfismul 677TT de 5,12, față de genotipul CC [30]. ALCOOL DEHIDROGENAZA (ADH) ȘI ALDEHIDDEHIDROGENAZA (ALDH) Studiul rolului polimorfismelor genelor implicate în metabolizarea alcoolului: ADH1B
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de la aport, la metabolism și excreție [24, 31]. Rezultatele sunt confirmate și de alte studii în care s-a constatat că subiecții cu polimorfismul MTHFR 677CT au un risc de CP, evaluat prin OR de 2,6, iar cei cu polimorfismul 677TT de 5,12, față de genotipul CC [30]. ALCOOL DEHIDROGENAZA (ADH) ȘI ALDEHIDDEHIDROGENAZA (ALDH) Studiul rolului polimorfismelor genelor implicate în metabolizarea alcoolului: ADH1B (Arg48His) și ADH1C (Ile 350 Val) în riscul de cancer pancreatic nu a evidențiat existența unui risc
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
s-a constatat că subiecții cu polimorfismul MTHFR 677CT au un risc de CP, evaluat prin OR de 2,6, iar cei cu polimorfismul 677TT de 5,12, față de genotipul CC [30]. ALCOOL DEHIDROGENAZA (ADH) ȘI ALDEHIDDEHIDROGENAZA (ALDH) Studiul rolului polimorfismelor genelor implicate în metabolizarea alcoolului: ADH1B (Arg48His) și ADH1C (Ile 350 Val) în riscul de cancer pancreatic nu a evidențiat existența unui risc izolat sau cumulat al celor două polimorfisme [32]. Într-un studiu japonez caz-control se incriminează însă polimorfismul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
CC [30]. ALCOOL DEHIDROGENAZA (ADH) ȘI ALDEHIDDEHIDROGENAZA (ALDH) Studiul rolului polimorfismelor genelor implicate în metabolizarea alcoolului: ADH1B (Arg48His) și ADH1C (Ile 350 Val) în riscul de cancer pancreatic nu a evidențiat existența unui risc izolat sau cumulat al celor două polimorfisme [32]. Într-un studiu japonez caz-control se incriminează însă polimorfismul ADH și ALDH, cu o creștere a riscului de CP pentru genotipurile ALDH2 Lys+, ADH1B His/His sau ADH1C Arg/Arg, dar nu și pentru genotipurile ALDH2 Glu/Glu sau
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
polimorfismelor genelor implicate în metabolizarea alcoolului: ADH1B (Arg48His) și ADH1C (Ile 350 Val) în riscul de cancer pancreatic nu a evidențiat existența unui risc izolat sau cumulat al celor două polimorfisme [32]. Într-un studiu japonez caz-control se incriminează însă polimorfismul ADH și ALDH, cu o creștere a riscului de CP pentru genotipurile ALDH2 Lys+, ADH1B His/His sau ADH1C Arg/Arg, dar nu și pentru genotipurile ALDH2 Glu/Glu sau ADH1B Arg [33]. GENE IMPLICATE ÎN ACTIVITATEA ANTIOXIDANTĂ Stresul oxidativ
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Arg [33]. GENE IMPLICATE ÎN ACTIVITATEA ANTIOXIDANTĂ Stresul oxidativ este implicat în carcinogeneza pancreatică, iar expresia enzimelor antioxidante: superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) este scăzută în țesutul tumoral pancreatic [34]. Homozigotismul (Val 16 Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43% mai mic pentru cancerul pancreatic, față de homozigoții pentru alela de tip sălbatic (Ala 16 Ala) [35]. În schimb, nu s-a observat o asociere a polimorfismului CAT (-262 C>T rs 1001179
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43% mai mic pentru cancerul pancreatic, față de homozigoții pentru alela de tip sălbatic (Ala 16 Ala) [35]. În schimb, nu s-a observat o asociere a polimorfismului CAT (-262 C>T rs 1001179) CC vs CT sau TT privind riscul de CP [35]. GENELE DE REPARARE A ADN Eficiența genelor de reparare a ADN are un rol major în menținerea stabilității ADN și combaterea procesului de carcinogeneză
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
C>T rs 1001179) CC vs CT sau TT privind riscul de CP [35]. GENELE DE REPARARE A ADN Eficiența genelor de reparare a ADN are un rol major în menținerea stabilității ADN și combaterea procesului de carcinogeneză [36, 37]. Polimorfismele genetice ale genelor de reparare a ADN-ului reprezintă markeri de susceptibilitate pentru diferite localizări ale cancerului, inclusiv CP [38]. În CP au fost studiate patru tipuri majore ale sistemului de reparare a ADN:prin excizia bazei (BER);prin excizia
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
asociază cu o creștere a riscului de CP, față de haplotipul comun CG. De asemenea, haplotipul de risc CA ale XRCC1 are semnificație pentru istoricul familial de CP [40]. Interacțiunea genă-genă este evidențiată de creșterea riscului de CP la subiecții cu polimorfismele GSTT1/GSTM1 nule, combinate cu variantele genotipului XRCC1: Gln399Gln sau Arg399Gln [9, 25]. OGG1(8-oxoguanine DNA glycosylase) Intervine în mecanismul BER prin îndepărtarea leziunilor oxidative ale ADN [42]. S-a evidențiat o creștere a riscului de CP la subiecții cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
GSTT1/GSTM1 nule, combinate cu variantele genotipului XRCC1: Gln399Gln sau Arg399Gln [9, 25]. OGG1(8-oxoguanine DNA glycosylase) Intervine în mecanismul BER prin îndepărtarea leziunilor oxidative ale ADN [42]. S-a evidențiat o creștere a riscului de CP la subiecții cu polimorfismul hOGG1. Purtătorii variantei alelice 326 Cys a polimorfismului hOGG1 rs1052133 au un risc crescut de CP față de purtătorii alelei sălbatice (326 Ser): Ser/Cys sau Cys/Cys versus Ser/Ser au OR de 1,57 [35]. Polimorfismul hOGG1 (rs1052133) varianta
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Gln399Gln sau Arg399Gln [9, 25]. OGG1(8-oxoguanine DNA glycosylase) Intervine în mecanismul BER prin îndepărtarea leziunilor oxidative ale ADN [42]. S-a evidențiat o creștere a riscului de CP la subiecții cu polimorfismul hOGG1. Purtătorii variantei alelice 326 Cys a polimorfismului hOGG1 rs1052133 au un risc crescut de CP față de purtătorii alelei sălbatice (326 Ser): Ser/Cys sau Cys/Cys versus Ser/Ser au OR de 1,57 [35]. Polimorfismul hOGG1 (rs1052133) varianta alelică 326 Cys are o capacitate de reparare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
la subiecții cu polimorfismul hOGG1. Purtătorii variantei alelice 326 Cys a polimorfismului hOGG1 rs1052133 au un risc crescut de CP față de purtătorii alelei sălbatice (326 Ser): Ser/Cys sau Cys/Cys versus Ser/Ser au OR de 1,57 [35]. Polimorfismul hOGG1 (rs1052133) varianta alelică 326 Cys are o capacitate de reparare a ADN-ului de 7 ori mai mică față de varianta alelică 326 Ser [43]. Pacienții cu genotipul homozigot OGG1 rs1052133, GG (alela minoră fiind alela G) au o durată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
considerare genele căii BER au constatat că variantele homozigote ale hOGG1 ( G2657A), APEX1 D148E și XRCC1 R194W se asociază cu scăderea sa semnificativă, iar varianta homozigotă POLB (GG sau CC) se asociază cu creșterea semnificativă a supraviețuirii [44]. Calea NER Polimorfismele căii NER (nucleotide excision repair) implică genele XPA, XPC, ERCC3/ XPB, ERCC2/XPD, XPE, ERCC5, MMS 19L. Studiul polimorfismului XPD (xerdoderma pigmentosum-D), exon 10: Asp 312 Asn și exon 23: Lys751Gln a evidențiat faptul că pacienții nefumători care poartă varianta
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cu scăderea sa semnificativă, iar varianta homozigotă POLB (GG sau CC) se asociază cu creșterea semnificativă a supraviețuirii [44]. Calea NER Polimorfismele căii NER (nucleotide excision repair) implică genele XPA, XPC, ERCC3/ XPB, ERCC2/XPD, XPE, ERCC5, MMS 19L. Studiul polimorfismului XPD (xerdoderma pigmentosum-D), exon 10: Asp 312 Asn și exon 23: Lys751Gln a evidențiat faptul că pacienții nefumători care poartă varianta Asn 312 Asn au risc semnificativ mai scăzut de a dezvolta CP, față de cei care sunt purtătorii alelei 312
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]