1,327 matches
-
locus marker de pe același cromozom (datorită linkage-ului fizic dintre cele două locusuri pe acel cromozom) în familii cu mai mulți membri afectați. Pentru ca metodele de analiză a linkage-ului să aibă succes, este nevoie ca locii marker care flanchează gena de susceptibilitate să prezinte co-segregare cu fenotipul de boală în interiorul familiilor. Practic analiza linkage-ului încearcă să identifice regiuni ale genomului care prezintă un număr mai mare de alele comune pentru subiecții dintr-o familie cu frecvență mare a unei boli decât numărul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
mai puțin de 10 cM (sau câteva Mbp). De aceea, ulterior se trece la analiza genelor candidate din interiorul regiunii de linkage pentru identificarea variantei etiologice (direct asociată cu boala investigată). Analiza linkage-ului este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate de mare risc dar rar întâlnite în populația generală comparativ cu metoda de analiză a asocierii, dar aceasta din urmă este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate frecvent întâlnite în populație, dar cu un risc de boală redus (Risch
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
cu boala investigată). Analiza linkage-ului este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate de mare risc dar rar întâlnite în populația generală comparativ cu metoda de analiză a asocierii, dar aceasta din urmă este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate frecvent întâlnite în populație, dar cu un risc de boală redus (Risch et al., 1996). Din punct de vedere statistic, cu ajutorul metodei de analiză a linkage-ului, se compară probabilitatea existenței linkage-ului dintre locusul marker și locusul boală cu probabilitatea absenței
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
pentru fiecare locus marker. Dacă procentul de alele comune este semnificativ mai mare decât cel de 50% (acceptat prin șansă pentru doi frați), aceasta indică că regiunea cromozomială care conține locusul marker analizat conține de asemenea și un locus de susceptibilitate pentru boală. Pentru analiza linkage-ului pe ASP, se calculează un echivalent de lod score care a primit numele de Maximum Lod Score (MLS) (Risch, 1990). În ultimele decenii, metoda de analiză a linkage-ului pe familii (cu frecvență crescută a unei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
a depista efecte genetice puternice prin studii de linkage (Altmüller et al., 2001) indică cu putere faptul că astfel de efecte sunt puțin probabile. De aceea, în cazul bolilor complexe, poligenice, pentru a avea o putere statistică suficientă pentru depistarea „susceptibilității reale” (și chiar mai mult pentru excluderea implicării unei variante genice), studiile de asociere trebuie să includă sute sau chiar mii de cazuri (Hattersley et al., 2005). Astfel, mărimea lotului de studiu devine elementul determinant pentru asigurarea calității unui studiu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
candidate Deoarece genomul uman include peste 30 000 de gene, și pentru că doar câteva sute sau mii dintre acestea contribuie semnificativ la variația unor trăsături fenotipice, probabilitatea ca o genă aleasă aleator din genomul uman să aibă un rol în susceptibilitatea pentru o anumită boală este evident infimă. De aceea, informații provenite din diferite surse (tabelul 4.3) sunt folosite pentru selectarea în vederea analizei genetice a anumitor gene care prezintă în mod realist șanse de a participa la susceptibilitatea pentru boala
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
rol în susceptibilitatea pentru o anumită boală este evident infimă. De aceea, informații provenite din diferite surse (tabelul 4.3) sunt folosite pentru selectarea în vederea analizei genetice a anumitor gene care prezintă în mod realist șanse de a participa la susceptibilitatea pentru boala investigată. Aceste gene au primit numele de gene candidate. Practic metoda de studiu a genelor candidate folosește cunoștințele fiziopatologice și de etiopatogenie pentru a identifica moleculele (proteinele) care sunt implicate direct sau indirect în mecanismul etiopatogenetic de apariție
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
identifica moleculele (proteinele) care sunt implicate direct sau indirect în mecanismul etiopatogenetic de apariție a unei boli. Genele care codifică aceste proteine cu rol dovedit (sau măcar bănuit) în etiopatogenia bolii au o mare probabilitate de a interveni în producerea susceptibilității genetice față de boală și poartă numele de gene candidate. Alegerea genelor candidate este de multe ori dificilă, unii considerând-o mai mult o artă decât o știință. De multe ori, mecanismul etiopatogenetic al unei boli nu este pe deplin elucidat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
poate asigura acoperirea polimorfismelor SNP netipate, permițând genotiparea unui număr mai mic de markeri SNP fără o pierdere semnificativă a puterii statistice (Wang et al., 2005). Prin metoda de studiu a genelor candidate au fost identificați principalii doi loci de susceptibilitate pentru DZ tip 1: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 (Singal și Blajchman, 1973; Cudworth și Woodrow, 1974; Nerup et al., 1974), ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 (Todd et al., 1987; Sheehy et al., 1989; Todd et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Actual, tendința este de a include cel puțin 400 de microsateliți-marker, cu un interval de până la 10 cM între ei (Carlson et al., 2005; Hirschhorn et al., 2005; Wang et al., 2005). Inițial această metodă a fost folosită în studiul susceptibilității genetice la șoarecii NOD (Non Obese Diabetes) - un model animal asemănător diabetului de tip 1 la om. Prin această metodă s-a arătat că la șoarecii NOD există cel puțin alte 10 situsuri de susceptibilitate pentru diabet în afara regiunii HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
a fost folosită în studiul susceptibilității genetice la șoarecii NOD (Non Obese Diabetes) - un model animal asemănător diabetului de tip 1 la om. Prin această metodă s-a arătat că la șoarecii NOD există cel puțin alte 10 situsuri de susceptibilitate pentru diabet în afara regiunii HLA (Todd et al., 1991; Risch et al., 1993). Studiile efectuate la om pe loturi mari de familii „diabetice” aparținând mai multor grupuri etnice (Davies et al., 1994; Hashimoto et al., 1994; Todd, 1995; Concannon et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
9. ALTE GENE IMPLICATE ÎN SUSCEPTIBILITATEA GENETICĂ PENTRU DZ TIP 1 9.1. GENA CTLA 4 PE CROMOZOMUL 2q33 Prin tehnica de screening a întregului genom (Genome Wide Scan) a fost depistat un situs de asociere cu DZ tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
până în anul 2002, asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu exista dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca polimorfismele acestei gene să fie doar markerii asocierii diabetului cu un locus de susceptibilitate din imediata vecinătate, posibil de la nivelul genelor CD28 și ICOS din regiunea 2q33 (Pociot și McDermott 2002). Totuși date ulterioare au venit să susțină faptul că gena CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 (Marron et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
că gena CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 (Marron et al., 2000). În 2003, grupul din Cambridge coordonat de Prof. John Todd publică cea mai completă analiză de până acum privind implicarea genei CTLA-4 în susceptibilitatea pentru bolile autoimune, în general, și pentru DZ tip 1 în particular (Ueda et al., 2003). Au fost analizați 672 subiecți cu boală Graves și 210 rude ale acestora, 228 subiecți cu tiroidită Hashimoto și 462 subiecți de control, toți
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
de altfel al treilea locus identificat cu certitudine (după HLA și gena insulinei). Faptul că nu au fost încă evidențiate cu certitudine mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) ar putea fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 este mai redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și la nivelul celorlalți loci asociați bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
fi similar cu cel observat la șoarecii NOD, demonstrându-se recent că și la om există limfocite T reglatorii CD4+CD25+ (Gregori et al., 2002). Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-q14, și include 8 exoni codificanți (exonii 2-9), 6 exoni ne-transcriși (exonii 1a - 1f) și două regiuni promotor (Crofts et al., 1998). Gena VDR a fost complet
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1827 subiecți de control din UK. Rezultatele nu au putut confirma asocierea nici unuia dintre polimorfisme cu riscul de apariție a DZ tip 1, ceea ce a dus la conlcuzia că gena VDR nu poate avea o contribuție majoră (OR > 1) la susceptibilitatea genetică pentru această boală (Nejentsev et al., 2004b). Având în vedere totuși datele experimentale privind intervenția vitaminei D în patogeneza DZ tip 1, dependența efectului polimorfismelor VDR de nivelurile de vitamina D in vivo (condiționate de factori de mediu), precum și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
codifică ICAM-1 se află într-o regiune cromozomială descrisă ca fiind asociată cu DZ tip 1 într-unul din studiile de tip Genome Wide Scan (Mein et al., 1998). Prin toate acestea, gena ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de DZ tip 1. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei nucleotidică fiind complet determinată (Simmons et al., 1988, Staunton et al., 1988, Voraberger et al., 1991). Au fost descrise trei polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
asocierea pozitivă a alelei 469E pentru familiile din România și Sardinia, precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD au făcut ca gena ICAM-1 să rămână un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică din DZ tip 1, cel puțin în unele populații. Într-un efort de a elucida rolul genei ICAM-1, Nejentsev și colaboratorii din grupul Prof. John Todd din Cambridge au analizat polimorfismele G241R și E469K pe un lot de 3695
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
domeniul studiului comportamentelor din cadrul Serviciului de Sănătate Publică al SUA în anii 1950-1960. În ultimele trei decenii acest model a fost unul dintre cele mai utilizate pentru a explica comportamentul în relație cu starea de sănătate. Elementele sale fundamentale sunt susceptibilitatea, severitatea, beneficiile și barierele percepute. Începând cu jumătatea anilor '70, diverși autori au susținut un model legat de competențe în detrimentul modelelor prin deficit care primau până în acel moment. Cheia acestui model o reprezintă anticiparea problemelor pentru a le putea evita
Devianța socială la tineri. Dependența de substanțe by Mihaela Rădoi () [Corola-publishinghouse/Science/84967_a_85752]
-
intravenoase. În afara infecțiilor legate de prezența sistemului de asistare, pacienții sunt susceptibili și la infecțiile comune bolnavilor critici, precum pneumonie, infecții de tract urinar, sepsis. Modificările sistemului imun legate de prezența unui sistem străin pot juca un rol important în susceptibilitatea crescută pentru infecții, dar nu sunt singura cauză. Hemostaza strictă în timpul tuturor procedurilor, respectarea tehnicilor de implantare, profilaxia cu antibiotice și uneori cu antifungice, prevenirea contactului între piele și părțile componente ale VAD au un rol esențial în prevenirea infecțiilor
Tratat de chirurgie vol. VII by ŞERBAN BRĂDIŞTEANU, ANTONIA IONESCU, ALEXANDRINA TATU CHIŢOIU () [Corola-publishinghouse/Science/92081_a_92576]
-
copii și adolescenți (EURODIAB Study Group 2000; Ionescu-Tîrgoviște et al., 2004), fiind de aproape 10 ori mai mică decât incidența maximă raportată în Europa, în Finlanda. Explicația diferenței mari de incidență poate consta în diferențe în ceea ce privește frecvența factorilor genetici de susceptibilitate în România față de țările cu incidență mai mare a bolii sau în intervenția diferită a factorilor de mediu diabetogeni. Prima explicație pare a fi cea mai veridică, deoarece condițiile de mediu și stilul de viață în România nu sunt în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
în 2004) este semnificativ mai mare decât a populației românești (5,38/100 000/an în 2004), în condițiile împărțirii aceluiași areal geografic (Șerban et al., 2005). Iată de ce, studierea particularităților genetice ale populației românești din punct de vedere al susceptibilității pentru DZ tip 1 a fost și este un subiect de mare interes atât pentru cercetătorii din țara noastră, cât și pentru cei din centrele cu tradiție în acest domeniu (Marea Britanie, Sardinia, Finlanda etc.). Încă din anul 1995, prof. dr.
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
între acestea și alelele HLA de clasa a II-a DR3 și DQ2. Astfel, alelele HLA A1 și HLA B8 se transmit împreună cu HLA DR3 și DQ2 pe un haplotip extins A1/B8/DR3/DQ2 în care adevăratele alele de susceptibilitate sunt DR3 și DQ2. Rezultatele analizei TDT au indicat, de asemenea, o transmitere semnificativ crescută a alelei HLA A24 la probanzii diabetici (transmitere 66,20%, p=0,043) comparativ cu frații lor nediabetici (transmitere 57,78%, p=0,19) (fig
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
DZ tip 1 (susținută și de frecvența mai mare a acestui tip la diabetici - fig. 10.3) este concordantă cu date publicate de alți autori (Herr et al., 2000). Rămâne însă de demonstrat dacă HLA A24 reprezintă o alelă de susceptibilitate DZ tip 1 independentă sau dacă asocierea sa cu boala se datorește existenței unui linkage disequilibrium cu una din alelele HLA clasa a II-a diabetogene. Rezultatele analizei TDT nu au confirmat și pentru populația din România asocierea alelei HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]