7,912 matches
-
membrana bazală se face prin aceleași integrine, ca și în tubul distal (fig. 2.4 e). Funcțional, tubul colector este sub controlul ADH, care permeabilizează celulele în vederea difuzării apei în interstițiul hiperosmotic. Membrana bazală a sistemului tubular are ultrastructura caracteristică membranelor bazale (lamina lucida, lamina densa, lamina fibroreticularis); conține colagen de tip IV cu lanțuri a1a2, laminină și perlecan. Grosimea ei variază în raport cu localizarea de-a lungul sistemului tubular. G) COMPLEXUL JUXTAGLOMERULAR Este situat la polul vascular al corpusculului. El este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mioepiteloide, prezente în tunica medie a arteriolei aferente. Aceste celule sunt fibre musculare netede modificate, globuloase și conțin în citoplasmă granulații PAS+. în zona unde există, lipsește limitanta elastică internă a arteriolei, celulele juxtaglomerulare fiind separate de endoteliu numai prin membrana bazală; macula densa, care apare în zona de contact între tubul distal și arteriola aferentă. în această zonă, celulele epiteliale au o polarizare inversată, sunt mai înalte și mai înguste; membrana bazală lipsește. Celulele lacis, dispuse la polul vascular între
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
arteriolei, celulele juxtaglomerulare fiind separate de endoteliu numai prin membrana bazală; macula densa, care apare în zona de contact între tubul distal și arteriola aferentă. în această zonă, celulele epiteliale au o polarizare inversată, sunt mai înalte și mai înguste; membrana bazală lipsește. Celulele lacis, dispuse la polul vascular între cele două arteriole; poartă denumirea și de mesangiu extern, fiind în continuitate cu mesangiul din corpusculul renal (mesangiul intern). între aceste celule există foarte puțină matrice de tipul membranei bazale. Complexul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mai înguste; membrana bazală lipsește. Celulele lacis, dispuse la polul vascular între cele două arteriole; poartă denumirea și de mesangiu extern, fiind în continuitate cu mesangiul din corpusculul renal (mesangiul intern). între aceste celule există foarte puțină matrice de tipul membranei bazale. Complexul juxtaglomerular reprezintă un sistem chemo- și baroreceptor, producător de renină, eritropoetină și cantități mai mici de prostaglandine și kalicreină. ADPKD este una din cele mai frecvente boli ereditare la om, având o prevalență de 1:1000 (Gabow, 1993
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
duce, prin absența policistinei 1, la pierderea funcției și deci la absența semnalului; acest fapt modifică programul de diferențiere celulară. în acest caz, celula nu poate să-și mențină structura tubulară normală, apar o serie de modificări membranare (inclusiv remodelarea membranei bazale), care, împreună cu creșterea ratei de proliferare, duc la formarea chiștilor (Bacallao R.L. și Carone F.A., 1997). Această ipoteză necesită studii suplimentare pentru a stabili funcțiile biochimice precise ale policistinelor și pentru a determina mecanismul exact prin care mutațiile în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii renali. Printre acestea un loc important l-au ocupat alterarea (slăbirea) membranei bazale tubulare sau obstrucția intratubulară prin celule hiperplazice. Mulți ani s-a crezut că factorul principal este reprezentat de reducerea rezistenței țesutului conjunctiv care, datorită stresului hidraulic, cedează în diferite puncte, apărând dilatații fuziforme sau în deget de mănușă. Inițial
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de diferențiere celulară (pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă un proces de dediferențiere celulară, crește rata de proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști din PKD au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
vedere al permeabilității pentru apă, este apropiat de cel al tubului proximal, deci cu permeabilitate foarte mare pentru moleculele de apă (4, 9). 3. Defectele matricei extracelulare în ADPKD, ca și în alte boli renale, se observă o îngroșare a membranei bazale tubulare precum și o alterare a structurii sale (modificarea proteoglicanilor, creșterea sintezei colagenului de tip IV) (3). Interacțiunile dintre celulele epiteliale și componentele interstițiale joacă, în mod normal, un rol important în dezvoltarea renală, mai ales în diferențierea și polarizarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epiteliale. Ținând cont de structura și funcția prezumată a policistinei, se poate considera că în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar contribui la fibroză și progresia spre stadiul final al insuficienței renale (7
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
etc. (12). Genele care sunt implicate în producerea chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele nu sunt clare, dar manifestările extrarenale cardiovasculare ar putea fi explicate printr-un defect al membranelor bazale și altor produse ale colagenului din matricea extracelulară care perturbă interacțiunile sale cu celulele. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară pledează pentru o perturbare a acestor interacțiuni în cazul absenței policistinelor. Studiul distribuției subcelulare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
variat (seros, fibrinos, hematic etc.), delimitată de un țesut epitelial cu o citologie și histoarhitectonie diferită (simplu stratificat, pavimentos, cubic, cilindric). De cele mai multe ori, un chist este format dintr-o singură varietate de epiteliu. Țesutul epitelial este situat pe o membrană bazală prin intermediul căreia vine în contact cu țesutul conjunctiv și vasele sanguine înconjurătoare. Strict morfologic, cavitatea chistului este închisă, nu are nici o comunicare, motiv care determină creșterea sa în dimensiuni, fenomen la care participă proliferarea epitelială și forța de expansiune
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în sac orb. Există însă posibilitatea ca, pe traiectul tubilor, la nivelul epiteliului să se instaleze zone individualizate de afectare celulară, leziunile putând evolua până la necroză; astfel, celulele apar detașate, în lumene dilatate, eventual prezentând numeroase vacuole în tubii proximali, membrana bazală se îngroașă, iar interstițiul adiacent se fibrozează. în urma acestor transformări, tubii devin atrofici. Evidențierea, pe modele animale, a acestor aspecte a condus la formularea ipotezei conform căreia lezarea celulară și necroza pot fi considerate evenimente morfologice precoce în patogeneza
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și tubi cu structură normală, localizate între chiști. în stadii avansate, aceste arii normale se reduc; aspectul microscopic este evaluat drept pierderea parenchimului renal, cu elemente de atrofie ischemică, chiștii fiind delimitați de un perete fibros. Colorații speciale relevă îngroșarea membranei bazale delimitante a chiștilor și expansiunea masivă a matricei extracelulare (MEC), care determină o fibroză importantă. C) ULTRASTRUCTURA ȘI BIOLOGIA MOLECULARĂ îN ADPKD Cele trei tipuri de modificări cu substrat și reflectivitate morfologică ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
MEC din pereții chiștilor și din zona perichistică, urmate de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică și imunohistochimie în membrana bazală tubulară și matricea extracelulară Microscopia electronică (ME
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică și imunohistochimie în membrana bazală tubulară și matricea extracelulară Microscopia electronică (ME) a evidențiat multiple transformări în MB tubulară, descrise ca îngroșări, multistratificări, despicături, destrămări sau fragmentări (12); este de notat faptul că structura normală a MB tubulare comportă diferențe certe față de MB glomerulară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
heparan-sulfaților, separând FGF care rămâne activ dar, concomitent, protejat de alte posibile degradări proteolitice. Fibroblastele mai conțin fosfatază alcalină; sinteza și, respectiv, activitatea enzimatică ulterioară vor fi crescute și sub controlul aFGF. în libertate, aFGF va interacționa cu receptorii de membrană celulară, prin intermediul cărora își exercită efectele biologice directe. în sinteză, trebuie accentuată și lărgită bucla de reglare autocrină menționată anterior, conform căreia producția crescută de aFGF stimulează creșterea sintezei de fosfatază alcalină care, consecutiv, eliberează mai mult aFGF biologic activ
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cărora își exercită efectele biologice directe. în sinteză, trebuie accentuată și lărgită bucla de reglare autocrină menționată anterior, conform căreia producția crescută de aFGF stimulează creșterea sintezei de fosfatază alcalină care, consecutiv, eliberează mai mult aFGF biologic activ de la nivelul membranei. 2. Celulele de tapetare chistică procese de proliferare și dediferențiere Dezvoltarea chistului nu poate fi explicată decât prin coexistența unei proliferări celulare. Această proliferare este reglată prin mecanisme intracelulare și extracelulare, și anume: acțiunea factorilor de creștere solubili, expresia receptorilor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dar și a celor TGFa; mai mult, distribuția lor este predominantă la nivelul polului apical (la acest nivel au fost descrise vezicule membranare latero-bazale). Localizarea apicală a receptorilor EGF reprezintă o polaritate alterată a proteinei integrale tip I (care traversează membrana) din familia receptorilor tirozin-kinază. Țesutul renal chistic prezintă niveluri scăzute de preproEFG și EGF, concomitent cu niveluri înalte de receptori EGF și TGF; astfel, fluidul chistic conține EGF și EGF-like în concentrații cu efect mitogen. Cu toate acestea, prezența EGF
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nivelul latero-bazal, unde acest timp este mult mai lung și unde devine, gradat, redusă (17). Intervalul de timp este, probabil, în legătură directă cu un element structural: un sistem de retenție format între moleculele de citoschelet (ankyrină, spectrină, fodrină) și membrana celulară, sistem care prinde/acumulează APT-aza eliberată (28). Din contra, inactivarea sau absența moleculelor de citoschelet conduc la internalizarea rapidă. Astfel, polaritatea apicală pare a fi reglată printr-un complex de proteine structurale ale citoscheletului submembranar, alături de proteine de adeziune
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Astfel, polaritatea apicală pare a fi reglată printr-un complex de proteine structurale ale citoscheletului submembranar, alături de proteine de adeziune (E-Cadherina, Dg-1) (17). în turn-overul proteinelor de adeziune există diferențe considerabile între compartimentul apical și latero-bazal (restricționare inițială la nivelul membranelor latero-bazale, datorită orientării directe spre membrana PA, unde sunt rapid înlocuite; ulterior, cantitatea neutilizată este reorientată spre polul bazal). Un alt factor implicat în procesul de schimbare a polarității este reprezentat de conținutul în glicosfingolipide al membranei, deoarece s-a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
reglată printr-un complex de proteine structurale ale citoscheletului submembranar, alături de proteine de adeziune (E-Cadherina, Dg-1) (17). în turn-overul proteinelor de adeziune există diferențe considerabile între compartimentul apical și latero-bazal (restricționare inițială la nivelul membranelor latero-bazale, datorită orientării directe spre membrana PA, unde sunt rapid înlocuite; ulterior, cantitatea neutilizată este reorientată spre polul bazal). Un alt factor implicat în procesul de schimbare a polarității este reprezentat de conținutul în glicosfingolipide al membranei, deoarece s-a constatat că activitatea ATP-azei poate fi
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
inițială la nivelul membranelor latero-bazale, datorită orientării directe spre membrana PA, unde sunt rapid înlocuite; ulterior, cantitatea neutilizată este reorientată spre polul bazal). Un alt factor implicat în procesul de schimbare a polarității este reprezentat de conținutul în glicosfingolipide al membranei, deoarece s-a constatat că activitatea ATP-azei poate fi modulată de mediul lipidic al straturilor membranare (17). Membrana PA are o reprezentare mai importantă în glicosfingolipide și este astfel posibil ca aceasta să afecteze direct activitatea ATP-azei in vivo (creșterea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
este reorientată spre polul bazal). Un alt factor implicat în procesul de schimbare a polarității este reprezentat de conținutul în glicosfingolipide al membranei, deoarece s-a constatat că activitatea ATP-azei poate fi modulată de mediul lipidic al straturilor membranare (17). Membrana PA are o reprezentare mai importantă în glicosfingolipide și este astfel posibil ca aceasta să afecteze direct activitatea ATP-azei in vivo (creșterea conținutului glicosfingolipidic în proteolipozomi scade marcat activitatea ATP-azei, măsurată prin rata hidrolizei ATP). Modificările structurale (demonstrate experimental) în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
1. Chistul renal simplu Pot fi unici sau multipli, localizați în corticală (deformând uneori capsula), mai rar în medulară. Macroscopic, dimensiunile lor sunt variabile (1-5 cm, rar peste 10 cm), iar aspectul este translucid; în exterior, sunt limitați de o membrană netedă, de culoare gri, cu tente strălucitoare; interiorul este plin cu un lichid clar. Microscopic, sunt tapetați de un epiteliu simplu, cubic sau aplatizat; în numeroase cazuri, acesta apare complet atrofiat. Poate preta la confuzii cu o tumoră renală, dar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]