1,075 matches
-
la creșterea glicemiei. Din cele menționate rezultă că atât hiperexpresia, cât și hipoexpresia UCP2 în celulele β pancreatice poate avea efecte negative: scăderea expresiei UCP2 induce hipersecreție de insulină (și hipoglicemie), în timp ce creșterea expresiei UCP2 poate scădea insulinosecreția și induce apoptoza β-celulară (101). 4.8. Calciul și apoptoza β-celulară Calciul citozolic reglează numeroase procese celulare. Concentrația sa este precis reglată de diferite tipuri de canale, pompe și schimbători de ioni. Transportul de Ca+2 este important pentru homeostazia i.c. a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
că atât hiperexpresia, cât și hipoexpresia UCP2 în celulele β pancreatice poate avea efecte negative: scăderea expresiei UCP2 induce hipersecreție de insulină (și hipoglicemie), în timp ce creșterea expresiei UCP2 poate scădea insulinosecreția și induce apoptoza β-celulară (101). 4.8. Calciul și apoptoza β-celulară Calciul citozolic reglează numeroase procese celulare. Concentrația sa este precis reglată de diferite tipuri de canale, pompe și schimbători de ioni. Transportul de Ca+2 este important pentru homeostazia i.c. a calciului, dar contribuția lui la echilibrul Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a celor devenite nefolositoare. Totuși, procese apoptotice prea puternice sau, dimpotrivă, prea slabe, sunt implicate în numeroase tulburări metabolice (incluzând T2DM), ischemice, neoplazice sau autoimune (incluzând și T1DM). Familia proteazelor cisteinice, cunoscute sub numele de caspaze, sunt mediatori importanți ai apoptozei, care declanșează trei tulburări distincte: (a) distrugerea receptorilor din membranele celulare; (b) afectarea metabolismului energetic mitocondrial; (c) afectarea căilor metabolice din reticulul endoplasmic (47). Acest ultim mecanism descris mai recent (150) presupune activarea caspazei 12, datorită dezorganizării reticulului endoplasmic și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
dezorganizării reticulului endoplasmic și a profundei alterări a calciului sechestrat în aceste organite celulare. Acesta este unul din motivele pentru care se încearcă dezvoltarea unor agenți terapeutici capabili să controleze homeostazia calciului i.c., suficient de specifici pentru a preveni apoptoza beta-celulară implicată atât în distrucția autoimună a celulelor β (47), cât și în disfuncția celulelor β la T2DM.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
4). Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, bilaterali, se formează în orice segment al nefronului (printr-o proliferare celulară și activitate secretorie anormală a epiteliului). Ei se dezvoltă difuz și progresiv, cresc lent în mărime, afectând parenchimul renal adiacent (compresie/apoptoză?) și producând IRC. Aceste caracteristici nu sunt generale, deoarece uneori (rar) în ADPKD, dezvoltarea chiștilor renali poate fi asincronă și asimetrică sau chiar unilaterală, iar unii pacienți nu progresează spre IRC (7). Explicația acestei variabilități de manifestare a bolii va
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Newcastle, Paris) (1993-1996). Mircea Covic, Coriolan Cotuțiu Procesul de dezvoltare renală normală (nefrogeneză 1) este, în esență, un program de evenimente celulare, dinamice și riguros controlate în timp și spațiu: proliferarea celulară, formarea (diferențierea) de celule specifice, moartea celulară prin apoptoză și morfogeneza sau achiziția formelor tridimensionale (formarea nefronului, ramificarea canalelor colectoare) (3, 10). Aceste procese sunt mediate și controlate prin expresia temporală și spațială a unor gene implicate în nefrogeneză, care codifică diverse molecule efectoare. După terminarea nefrogenezei, aceste gene
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ce pot fi împărțite în câteva clase (2, 5, 9): factori de transcripție, produși ai genelor master ale nefrogenezei, care controlează expresia altor gene secundare; factori de creștere, care acționează în manieră autocrină sau parcrină; factori de supraviețuire, care previn apoptoza; molecule de adeziune, care leagă celulele unele de altele și le ancorează de matricea adiacentă. Rolul diferitelor gene și factori implicați în nefrogeneza normală și consecințele mutațiilor acestor gene în patogenia malformațiilor renale a fost stabilit prin două tipuri de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
11). Alți factori de creștere ce stimulează diferențierea mesenchimului în nefroni sunt Wnt-4 și Proteina-7 morfogenetică a osului. Există și factori de creștere sau citokine care inhibă nefrogeneza (5). De ex., TGF-b , LIF și TNF-a 7 care probabil induc apoptoza în epitelii. Ei pot interveni normal atunci când procesul de dezvoltare s-a încheiat. în mod anormal, acționează în anumite situații patologice: de ex., se crede că obstrucția prenatală a tractului urinar, prin valve ureterale, poate inhiba nefrogeneza prin intermediul TGF-b. Și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
complexul alfa-distroglican, localizat pe suprafața celulară, sau cu nidogenul, o proteină a matricei derivată din mesenchim, sunt esențiale pentru morfogeneza epitelială (10). Mecanismele de interacțiune a lamininei cu alte molecule nu sunt încă elucidate. Molecule care controlează proliferarea celulară sau apoptoza în această categorie se încadrează proteina c-myc, care stimulează diviziunea celulară. Animalele transgenice la care se produce super-expresia oncogenei c-myc formează constant chiști renali. Dovezi privind rolul primar al proliferării celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiști renali. Dovezi privind rolul primar al proliferării celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale care au fenotip ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă duce la proliferarea și formarea chiștilor. Alte gene implicate în nefrogeneză în diferite sindroame genetice cu malformații renale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă duce la proliferarea și formarea chiștilor. Alte gene implicate în nefrogeneză în diferite sindroame genetice cu malformații renale au fost identificate genele și produsul lor primar (tabel 2.3); foarte probabil că unele molecule codificate de aceste gene sunt
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
aminoacizi) și are șase domenii structurale distincte, prin care policistina ar putea îndeplini mai multe funcții (36): interacțiunea celulă-celulă sau celulă-proteine din matricea extracelulară, deoarece unele domenii se asociază cu alte proteine extracelulare (catenine, E-cadherina, actine, integrine); receptor; în controlul apoptozei (moartea celulară programată); în reglarea canalelor ionice, prin ultimul domeniu extracelular (deci juxtamembranar), numit și modulul REJ. Segmentul transmembranar (domeniile 7-11) este implicat în transmiterea de mesaje (recepționate de porțiunea extramembranară) spre citoplasmă și nucleu (26). De remarcat că regiunea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produce pierderea gradată a nefronilor funcționali (non-chistici) și progresia spre IRC terminală. Acest fenomen a fost explicat inițial prin compresia chiștilor asupra parenchimului normal, asociată posibil și cu fenomene inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
gradată a nefronilor funcționali (non-chistici) și progresia spre IRC terminală. Acest fenomen a fost explicat inițial prin compresia chiștilor asupra parenchimului normal, asociată posibil și cu fenomene inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de răspuns la o ultimă întrebare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de răspuns la o ultimă întrebare: cum se explică efectele multiple (pleiotrope) ale genelor PKD? Manifestările renale și extrarenale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de răspuns la o ultimă întrebare: cum se explică efectele multiple (pleiotrope) ale genelor PKD? Manifestările renale și extrarenale din ADPKD au fost considerate expresia unor perturbări ale matricei extracelulare și interacțiunii sale cu celulele. ADPKD este cert o
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
miocard, mușchi neted vascular și structurile elastice arteriale. Primele studii asupra structurii ipotetice a policistinelor au sugerat că aceste proteine ar putea fi implicate în interacțiunile celulă-celulă și celulă-matrice, în transmiterea unor mesaje extracelulare spre citoplasmă și nucleu, în controlul apoptozei (15). Se crede că policistinele acționează în diferite puncte ale unei căi de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză; ea determină diferențierea celulelor epiteliale și, implicit, inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii reactive de oxigen și menținerea stării redox celulare sunt esențiale pentru reglarea proliferării celulare și apoptozei. în PKD se poate produce o reducere a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația genei bcl-2, care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
poate produce o reducere a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația genei bcl-2, care protejează celulele de apoptoza produsă de alterări oxidative, determină boala chistică renală. 2. Acumularea de fluide Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
interstițial și încetinesc declinul funcției renale (6). Totuși, în ADPKD, inflamația interstițială este moderată și rolul ei sau al infecțiilor urinare în progresia insuficienței renale rămâne discutabil. O atenție deosebită se acordă în prezent fenomenului de moarte celulară programată sau apoptoză, considerat ca un fenomen central în bolile chistice renale ce duce la deteriorarea progresivă a funcțiilor renale (12). Descrierea inițială a apoptozei în ADPKD de către Woo (1995) a fost confirmată recent de alți autori (10), care au arătat că interesează
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
progresia insuficienței renale rămâne discutabil. O atenție deosebită se acordă în prezent fenomenului de moarte celulară programată sau apoptoză, considerat ca un fenomen central în bolile chistice renale ce duce la deteriorarea progresivă a funcțiilor renale (12). Descrierea inițială a apoptozei în ADPKD de către Woo (1995) a fost confirmată recent de alți autori (10), care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a apoptozei în ADPKD de către Woo (1995) a fost confirmată recent de alți autori (10), care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ADPKD de către Woo (1995) a fost confirmată recent de alți autori (10), care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența unor gene ce modulează apoptoza a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]