1,349 matches
-
distributive a ciclului celular (M). Aici există un al doilea punct de control al ciclului celular în care actorii principali sunt componentele moleculare cicline (Cyc) și kinaze dependente de cicline (Cdk). Ritmul de diviziune este foarte intens la începutul dezvoltării embrionare, dar acesta diminuă treptat. Unele celule, ca de exemplu neuronii, nu se vor mai divide niciodată, după naștere; canalizați spre stadiul G0 al unui ciclu celular fără diviziune (celule „quiescent”), ei sunt programați pentru engramare (memorizare). Numai când nucleul neuronului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proces de apoptoză asigură eliminarea cozii larvei de batracieni anuri sau a embrionului uman, ca și diferențierea degetelor la mâini și la picioare prin moartea celulară programată genetic a celulelor de la nivelul sectoarelor interdigitale ale mugurilor membrelor, în cursul dezvoltării embrionare etc. Dar, mai mult, apoptoza asigură eliminarea celulelor care au acumulat prea multe mutații sau sunt infectate cu virusuri sau alți patogeni, salvându-se astfel viața organismului. Nu întâmplător, François Jacob a afirmat că cele mai mari invenții ale naturii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genetică din programul genetic al organismului și al speciei. Informația ereditară a morții celulare programate se află în toate celulele organismului uman, dar ea rămâne în stare silențiată în celulele care nu sunt destinate să sufere apoptoza, în cursul dezvoltării embrionare sau al ontogenezei ulterioare. Eritrocitele mature, sistemul osteocit-osteoclast, unii dintre neuroni, după vârsta de 30 de ani, fac obiectul apoptozei tipice. Informația genetică pentru „sinuciderea celulară” - adică pentru moartea celulară programată genetic - poate oricând să fie activată, atunci când împrejurările o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi reparate. Celulele deficiente în P53 eșuează în adoptarea apoptozei provocată de asemenea agenți și prezintă o instabilitate genomică crescută, contribuind la progresia tumorală și dezvoltarea rezistenței la medicamente anticanceroase. Protooncogenele sunt implicate și în diferențierea celulară în cursul dezvoltării embrionare și acest fapt este bine dovedit în cazul multora dintre ele. Astfel, protooncogenele erb A și pml/rarα sunt implicate în diferențierea celulelor hematopoietice. Dezvoltarea normală este condiționată de exactitatea reglării mecanismelor proliferării și diferențierii celulare. Protooncogenele sunt implicate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pml/rarα sunt implicate în diferențierea celulelor hematopoietice. Dezvoltarea normală este condiționată de exactitatea reglării mecanismelor proliferării și diferențierii celulare. Protooncogenele sunt implicate în multe aspecte ale dezvoltării, incluzând maturarea meiotică a ovocitelor, proliferarea și diferențierea multor tipuri de celule embrionare. Acumularea copiilor unor protooncogene în ovocite arată că acestea pot funcționa ca mesaje materne cu rol în dezvoltarea embrionară timpurie. Printre ele sunt incluse c-mos (se exprimă în ovocitele multor vertebrate) și un număr de protooncogene care codifică pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare. Protooncogenele sunt implicate în multe aspecte ale dezvoltării, incluzând maturarea meiotică a ovocitelor, proliferarea și diferențierea multor tipuri de celule embrionare. Acumularea copiilor unor protooncogene în ovocite arată că acestea pot funcționa ca mesaje materne cu rol în dezvoltarea embrionară timpurie. Printre ele sunt incluse c-mos (se exprimă în ovocitele multor vertebrate) și un număr de protooncogene care codifică pentru factori de creștere, receptori și alte proteine(RAS și RAF) participante la transducția semnalului intracelular. Protooncogena c-mos, codificatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acțiunea acesteia în cursul meiozei. MAP kinaza este în mod specific activată în meioză, nu însă și în mitoză. În ovulul fecundat al mamiferelor și amfibienilor sunt exprimate și alte protooncogene ca mesaje materne, fiind transcrise și după activarea genomului embrionar. Spre deosebire de c-mos, setul de gene include multe protooncogene exprimate în mod obișnuit în celulele somatice. De exemplu, protooncogenele exprimate ca ARN matern în ovocitele de șoarece includ gene care codifică pentru factori de creștere (PDGF și TGF-α), gene care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene care codifică pentru protein/tirozin/kinaze (c-kit și c-abl), membrii familiei ras, c-raf, c-fos și c-myc. Numeroși factori de creștere și receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele ras și raf sunt din nou exprimate ca transcripte ale genomului embrionar, sugerând posibilitatea ca semnalizarea factorului de creștere autocrin să poată juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-fos și c-myc. Numeroși factori de creștere și receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele ras și raf sunt din nou exprimate ca transcripte ale genomului embrionar, sugerând posibilitatea ca semnalizarea factorului de creștere autocrin să poată juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând o buclă autocrină care pare să stimuleze proliferarea celulară. În dezvoltarea embrionară la Drosophila melanogaster și la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creștere și receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele ras și raf sunt din nou exprimate ca transcripte ale genomului embrionar, sugerând posibilitatea ca semnalizarea factorului de creștere autocrin să poată juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând o buclă autocrină care pare să stimuleze proliferarea celulară. În dezvoltarea embrionară la Drosophila melanogaster și la nematodul Caenorhabditis elegans, morfogeneza regiunilor terminale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând o buclă autocrină care pare să stimuleze proliferarea celulară. În dezvoltarea embrionară la Drosophila melanogaster și la nematodul Caenorhabditis elegans, morfogeneza regiunilor terminale anterioare și posterioare ale embrionilor este guvernată de expresia mai multor gene ca mesaje materne. Una dintre aceste gene, desemnată torso, codifică pentru un receptor de tirozin-kinază asemănător receptorului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că, Ret receptor tirozin kinaza are un rol normal în dezvoltarea sistemului nervos enteric uman. Dezvoltarea este reglată nu numai prin proliferare și diferențiere celulară, ci și prin moarte celulară. Moartea celulară programată este un proces fundamental care însoțește dezvoltarea embrionară, prin care sunt eliminate celulele inutile din diferite țesuturi, în vederea realizării unei arhitectonici corespunzătoare a organelor. Exemplele dramatice sunt cele reprezentate de eliminarea țesutului interdigital în procesul de morfogeneză a membrelor superioare și inferioare, ca și eliminarea țesuturilor larvare în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru prima oara, la șobolan, ca o proto-oncogenă care activată de mutația punctiformă indusă de N-etilnitrozouree, produce apariția neuroblastoamelor (neu) (Shih și colab., 1981). În anul 1985, Coussens a identificat în țesuturile normale fetale și de adulți precum și în tumorile embrionare, o genă localizată în cromozomul 17 (her-2) care codifică o proteină transmembranară de 185kDa numită p185HER-2 (proteina HER-2 sau receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost cartată 11p13. Analiza RFLP demonstrează că în WT apare homozigotizarea markerilor din cromozomul 11, sugerând că gena tumorii Wilms este o genă supresoare a creșterii tumorale. Din regiunea 11p13 a fost izolată gena wt1 care este transcrisă în rinichiul embrionar, dar nu și în tumorile Wilms, ceea ce este în acord cu statutul său de genă supresoare de tumori de natură recesivă. În gena wt1 izolată din tumorile Wilms au fost identificate deleții interne și mutații punctiforme. Experiențele de transfer genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ereditară a retinoblastomului, prima mutație apare în linia germinală și, în consecință, este moștenită nu numai de către toate celulele retinale, dar și de către toate celulele viitorului organism. A doua mutație apare în celulele somatice, în cursul primelor faze ale dezvoltării embrionare sau ulterior acesteia. Dacă mutația apare în celulele precursoare ale celulelor retinei, ea va condiționa apariția retinoblastomului. Probabilitatea apariției celei de a doua mutații este suficient de mare pentru ca tumorile să se dezvolte aproape totdeauna în cazul retinoblastomului familial, printre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
singură mutație, pentru a fi îndeplinită cerința „dublei lovituri” a modelului Knudson. A doua « lovitură », este reprezentată de o mutație somatică care poate să apară în orice moment al dezvoltării ontogenetice, de la formarea zigotului (mutație zigotică) sau a embrionului (mutație embrionară) până în perioada postnatală. În forma sporadică a retinoblastomului, ambele mutații sunt somatice și numai când apar coincidental în una și aceeași celulă retinoblastică - situație excepțional de rară - ele conduc la instalarea condiției maligne. Așa se explică raritatea acestei forme de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
repetate cu cantități mici de antigene, dar un rol esențial în inducerea toleranței imunitare pare să revină raportului dintre limfocitele Th și Ts. Nu există dovada că antigenele oncofetale sunt inductoare importante sau ținte ale imunității antitumorale, deoarece, în timpul vieții embrionare, fiind în cantitate mare, ei au indus starea de toleranță imunitară. Tumorile nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin clivarea caspazei-6, dependentă de localizarea nucleară. DEDD nuclear blochează transcripția dependentă de ARNpolimeraza I în nucleoli (Schickling și colab., 2001). 30.3. SUPRESIA APOPTOZEI MEDIATĂ DE PROTEINELE DIN FAMILIA INHIBITORILOR APOPTOZEI IAP Apoptoza joacă un rol major în timpul dezvoltării embrionare (Meier și colab., 2000), iar dereglarea balanței dintre inhibitorii și activatorii apoptozei în perioada postnatală, determină o serie de afecțiuni neurodegenerative și maligne (Friedlander, 2003). În cele mai multe dintre aceste afecțiuni s-a observat prezența unor dereglări funcționale ale proteinelor din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de la Baculoviral IAP Repeat Containing protein 1) și este codificată de o genă candidat pentru atrofia musculară spinală (Roy și colab., 1995). Din această cauză, datele referitoare la rolurile acestei gene se referă mai ales la efectele sale în timpul dezvoltării embrionare (Ingram-Crooks și colab., 2002) și asupra sistemului nervos central (Xu și colab., 1997; Pari și colab., 2000) și periferic. În structura tuturor proteinelor IAP s-a identificat prezența a cel puțin unui domeniu BIR, motiv pentru care această familie de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
poate altera funcția anti-apoptotică a Survivin în celulele maligne, iar pentru izoforma Survivin 3B nu a fost descrisă, până în prezent, nici o funcție (Caldas și colab., 2005). Izoforma Survivin 2α este insuficient caracterizată, iar celelalte trei sunt exprimate diferențiat în timpul dezvoltării embrionare și la adult. ARNm pentru cele trei variante au fost detectate în cancerul de sân, variantele Survivin 2B și Survivin ∆E×3 fiind exprimate la un nivel mai ridicat în nodulii metastazici decât în carcinoamele primare (Ryan și colab., 2005
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 2005). Principalele caracteristici ale proteinei Survivin sunt reprezentate de rolul dual în apoptoză și diviziunea celulară și de expresia diferențiată în celulele tumorale, în comparație cu țesutul normal. Astfel, s-a observat că gena pentru Survivin este puternic exprimată în perioada embrionară și fetală, dar este nedetectabilă în cele mai multe dintre țesuturile normale adulte, cu excepția timusului, celulelor stem CD34+ derivate din măduva spinării și a epiteliului colonic bazal (Gianani și colab., 2001). Totodată, o supraexpresie puternică a Survivin a fost demonstrată în tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în mitoză și în dezvoltarea normală a organismului. Astfel, s-a observat că începând cu ziua embrionară E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea procesului de asamblare a microtubulilor, ceea ce determină absența fusului de diviziune, formarea de celule multinucleate și letalitate totală într-un interval scurt, care începe cu ziua
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea procesului de asamblare a microtubulilor, ceea ce determină absența fusului de diviziune, formarea de celule multinucleate și letalitate totală într-un interval scurt, care începe cu ziua embrionară E 4,5 (Uren și colab., 2000). Studii imunohistochimice au evidențiat că Survivin este asociată mai mult cu microtubulii fusului de diviziune decât cu kinetocorii, și că este implicată în controlul progresiei cromozomilor în metafază (Fortugno și colab., 2002). Legarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asociați cu fenotipul SRS. De cele mai multe ori, în aceste cazuri, pacienții prezintă caracteristici clinice adiționale sau atipice (Abu-Amero și colab., 2008). Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWS) se caracterizează clinic prin hemihipertrofie, macroglosie și visceromegalie. Aproximativ 10-20% dintre indivizi sunt predispuși la tumori embrionare, cele mai frecvente fiind tumorile Wilms și carcinoamele adenocorticale. Rata de apariție a tumorilor Wilms în rândul pacienților cu BWS este de 1000 de ori mai mare decât în populația normală (Webber și colab., 1998). BWS este extrem de heterogen din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sindromului Beckwith-Wiedemann, dereglările epigenetice sunt abundente la nivelul ICR2 (Abu-Amero și colab., 2008). Primele dovezi ale implicării imprinting-ului genetic în tumorigeneză au fost aduse de pierderea alelei materne a genei IGF2 (11p15) responsabile pentru apariția tumorilor Wilms și a rabdomiosarcoamele embrionare (Ogawa, 1996). În diverse cancere pediatrice, a fost raportată pierderea heterozigozității uneia dintre alelele parentale, dar s-a observat că fenomenul de pierdere a cromozomilor materni sau paterni nu se produce cu frecvențe identice. Până în prezent au fost raportate asocieri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]