786 matches
-
explică prin efectul pleiotropic al genei mutante HbS manifestat la nivel molecular prin substituția în β6 a acidului glutamic cu valina, la nivel celular, prin deformarea eritrocitelor: la presiuni reduse de oxigen acestea iau formă de seceră, iar în urma acroșării eritrocitelor falciforme are loc obturarea vaselor sangvine cu lumen redus, ceea ce face ca aprovizionarea țesuturilor și a organelor cu O2 și cu nutrienți să fie deficitară, inducând modificări ireversibile ale acestora asociate cu simptome patologice diverse. În anul 1923, Taliaferro și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
celebrului chimist microbiolog francez Louis Pasteur: „norocul în știință surâde numai celor pregătiți să-l primească”. Datele disponibile indicau că procesul de deformare a hematiilor pacienților cu anemie falciformă ar putea fi intim asociat cu starea și natura hemoglobinei în interiorul eritrocitului. Comparând-o cu hemoglobina persoanelor normale, utilizând electroforeza zonală Tiselius, autorii au stabilit că „rezultatele indicau că există o diferență semnificativă între mobilitățile electroforetice ale hemoglobinei ce provenea din eritrocite ale indivizilor normali și ale hemoglobinei celor cu anemie falciformă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
total lipsiți de hemoglobină normală HbA. La un nivel relativ redus de hipoxie, HbS a pacienților cu anemie falciformă polimerizează în filamente de greutate moleculară mare care se asociază, formând mănunchiuri de fibre. Rezultă cristale de hemoglobină care distorsionează membrana eritrocitului, conferindu-i forma de seceră (falciformă) (fig. 16.14). Unele dintre eritrocite rămân ireversibil sub această formă și vor fi distruse prematur la nivelul splinei. Altele capătă formă de seceră numai în condiții de hipoxie. Eritrocitele falciforme determină creșterea vâscozității
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hemoglobină care distorsionează membrana eritrocitului, conferindu-i forma de seceră (falciformă) (fig. 16.14). Unele dintre eritrocite rămân ireversibil sub această formă și vor fi distruse prematur la nivelul splinei. Altele capătă formă de seceră numai în condiții de hipoxie. Eritrocitele falciforme determină creșterea vâscozității sângelui, făcând ca circulația sângelui în vasele mici să se desfășoare anevoios. Se realizează un cerc vicios, deoarece hipoxia accentuată în aceste condiții determină o și mai intensă deformare falciformă a eritrocitelor și, în consecință, o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în condiții de hipoxie. Eritrocitele falciforme determină creșterea vâscozității sângelui, făcând ca circulația sângelui în vasele mici să se desfășoare anevoios. Se realizează un cerc vicios, deoarece hipoxia accentuată în aceste condiții determină o și mai intensă deformare falciformă a eritrocitelor și, în consecință, o și mai mare stagnare a circulației, însoțită de crize episodice ale anemiei falciforme, asociate cu dureri abdominale și ale musculaturii scheletice. După câțiva ani, țesuturile perfuzate insuficient cu sânge, se necrozează, iar splina se atrofiază, conducând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genă normală (HbβA) și o genă anormală (HbβS) prezintă doar 25-40% hemoglobină anormală de tip HbS și 75-60% hemoglobină normală HbA. Din punct de vedere clinic, asemenea persoane sunt normale, având o durată medie de viață obișnuită, caracteristică mediei populației. Eritrocitele lor conțin deopotrivă HbA și HbS și au o durată de viață normală, ca și eritrocitele persoanelor homozigote normale (HbA HbA). In vivo, fenomenul de drepanocitoză (eritrocite falciforme) la heterozigoți apare numai în condiții de hipoxie severă, cum ar fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și 75-60% hemoglobină normală HbA. Din punct de vedere clinic, asemenea persoane sunt normale, având o durată medie de viață obișnuită, caracteristică mediei populației. Eritrocitele lor conțin deopotrivă HbA și HbS și au o durată de viață normală, ca și eritrocitele persoanelor homozigote normale (HbA HbA). In vivo, fenomenul de drepanocitoză (eritrocite falciforme) la heterozigoți apare numai în condiții de hipoxie severă, cum ar fi cele de la altitudini de peste 3000 m. Dacă alături de HbS există, la unii pacienți suferinzi de anemie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
din poziția 85, de la o altă moleculă de hemoglobină, stabilindu-se astfel legături hidrofobe, cu eliminarea apei din regiunea de contact și cu polimerizarea moleculelor de HbS, care astfel formează fibre rigide. In vitro, în prezența oxigenului, moleculele HbS din eritrocitele falciforme se „încarcă” cu oxigen și fibrele de hemoglobină patologică se depolimerizează. Dacă polimerizarea se realizează in vivo, mai ales la nivelul capilarelor, ea determină obturarea acestora și blocarea circulației, uneori ireversibilă, la nivelul anumitor organe. La persoanele homozigote (HbS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aceasta fiind perpetuată prin heterozigoți. Ea realizează, contrar tuturor probabilităților, o frecvență înaltă, tocmai datorită avantajului adaptativ pe care gena „rea” îl conferă purtătorului (heterozigotului) față de agentul malariei, protozoarul Plasmodium falciparum, care nu- și poate desfășura ciclul de viață în eritrocitele persoanelor homozigote (HbS HbS), dar nici în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme se utilizează medicamente prin care se urmărește diminuarea procesului de polimerizare a moleculelor de HbS. Heterozigoții HbA HbS sunt aparent normali
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exclusiv hemoglobina S, heterozigoții HbA HbS fiind aparent normali din punct de vedere fenotipic. Electroforeza hemoglobinei prelevată de la heterozigoți relevă existența în sângele lor a două tipuri de hemoglobină desemnată HbA (normală) și HbS (care induce forma de seceră a eritrocitului) în proporții inegale, cu mult în favoarea HbA, respectiv 60% HbA și 40% HbS. În condiții experimentale, de reducere accentuată a tensiunii de oxigen, hematiile heterozigoților iau formă caracteristică de seceră și pe aceasta se bazează screening-ul heterozigoților în populația umană
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și al CO2 de la țesuturi la plămâni. Cele două gene pentru catenele globinice suferă mutații independent una față de cealaltă. În cazul heterozigoților HbA HbS, sinteza a 60-75% de hemoglobină normală din cantitatea totală, este suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cazul heterozigoților HbA HbS, sinteza a 60-75% de hemoglobină normală din cantitatea totală, este suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hemoglobine instabile, cele mai multe având modificată catena β. Multe hemoglobine instabile au substituții de aminoacizi sau deleții care modifică buzunarul hemic al catenei globinice. Manifestările clinice variază de la ușoară instabilitate, care nu este aparentă clinic, la instabilitate severă, care cauzează distrugerea eritrocitelor. Hemoglobinele instabile suferă hemoliză sub acțiunea sulfonamidelor. Instabilitatea hemoglobinelor este determinată de disocierea prematură a hemului de catena globinică. Catenele globinice disociate de grupul hem precipită intracelular sub forma unor depozite celulare cunoscute sub numele de corpi Heinz. Corpii Heinz
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sulfonamidelor. Instabilitatea hemoglobinelor este determinată de disocierea prematură a hemului de catena globinică. Catenele globinice disociate de grupul hem precipită intracelular sub forma unor depozite celulare cunoscute sub numele de corpi Heinz. Corpii Heinz afectează funcția membranei celulare. In splină, eritrocitele a căror membrană a suferit modificări sunt reținute prematur de macrofagele din sinusurile venoase ale pulpei roșii splenice. Diagnosticul hemoglobinelor instabile este dificil și necesită analize în laboratoare speciale. Hemoglobinele instabile contribuie la lărgirea clasei de anemii hemolitice congenitale. Ele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
deoxi. Au fost detectate doar trei hemoglobine cu afinitate redusă pentru oxigen. Ele eliberează o cantitate crescută de oxigen la nivelul țesuturilor, ceea ce atrage după sine o reducere a producției de eritropoietină și, în consecință, diminuarea ratei de formare a eritrocitelor. În asemenea condiții se instalează o ușoară anemie cronică, fapt care a și fost dovedit în cazul a două dintre cele trei hemoglobine anormale. Există și alte tipuri de hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale ca urmare a unor mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și în cazul anemiei falciforme, sunt legate de avantajele selective la infecția cu agentul malariei Plasmodium falciparum, pe care acestea le conferă celor afectați. Heterozigoții pentru talasemia β prezintă o anemie ușoară, în condițiile unei ușoare creșteri a HbA2 (α2δ2) . Eritrocitele sunt mai mici și conțin mai puțină hemoglobină. Heterozigoții nu au nevoie de tratament medical. Homozigoții pentru talasemia β au o anemie severă și necesită multiple transfuzii de sânge, determinând sfârșitul lor fatal, în copilărie sau în adolescență. HbA este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la adult a fost considerată un fenomen de persistență ereditară pancelulară și heterocelulară a hemoglobinei fetale (HPFH). În forma heterocelulară a HPFH, hemoglobina fetală este distribuită numai în unele celule ale populației de eritrocite, pe când în forma sa pancelulară, toate eritrocitele au o oarecare cantitate de hemoglobină fetală. Forma pancelulară este cauzată de diferite deleții ale genelor în regiunea Gγ Aγ δ β. Se postulează că în această condiție este implicată o regiune de control de tip macaz localizată între locusul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
globinice și asupra efectului și naturii mutațiilor de la nivelul sectoarelor reglatoare și necodificatoare ale acestor gene, în diferite populații umane. 16.1.6 APLICAREA TEHNICILOR MOLECULARE LA NIVEL DE ADN ÎN ANALIZA HEMOGLOBINOPATIILOR UMANE Dat fiind faptul că la om eritrocitele mature în care se sintetizează hemoglobina sunt lipsite de nucleu, transcrierea ARNm pentru globină are loc în precursorii nucleați ai acestora (eritroblaste). Dar, genele pentru diferite catene globinice ale hemoglobinei umane au putut fi izolate și examinate direct din numeroase
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
A), heterozigot (βAβS) și homozigot mutant (βSβS), această tehnică permițând stabilirea cu exactitate a condiției de purtător al alelei mutante a persoanelor aparent normale (βAβS) care prin testul simplu, de rutină, din cadrul screening-ului populațional se dovedesc a prezenta caracterul sickling (eritrocitele iau formă de seceră, atunci când preparatul hematologic este supus unei concentrații reduse de oxigen). În anumite analize RFLP poate fi utilizată și endonucleaza de restricție Mst II al cărei situs de recunoaștere este asemănător cu al enzimei de restricție Dde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
loc o sinteză spontană (constitutivă) adică de la sine a anticorpilor, după cum se redă în tabelul 16.11. În figura 16.43 se prezintă tipurile de antigene din sistemul sangvin ABO de la om. Persoanele cu grup sangvin A prezintă pe suprafața eritrocitului antigenul A, astfel că în cursul evoluției s-a diferențiat sistemul genetic de sinteză de anticorpi-B nu însă și de anticorpi-A, în serul sangvin al unor asemenea indivizi, anticorpi care sunt potriviți pentru antigenul B, nu și pentru antigenul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
evoluției s-a diferențiat sistemul genetic de sinteză de anticorpi-B nu însă și de anticorpi-A, în serul sangvin al unor asemenea indivizi, anticorpi care sunt potriviți pentru antigenul B, nu și pentru antigenul A. Anticorpii împotriva antigenului B aglutinează eritrocitele care au antigenul B pe suprafața lor. Asemenea eritrocite aglutinate nu pot fi circulate la nivelul capilarelor fine, ceea ce blochează aprovizionarea țesuturilor cu oxigen și nutrienți și în final se ajunge la moartea organismului căruia i se face o transfuzie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pot fi circulate la nivelul capilarelor fine, ceea ce blochează aprovizionarea țesuturilor cu oxigen și nutrienți și în final se ajunge la moartea organismului căruia i se face o transfuzie eronată. Persoanele cu grup sangvin B prezintă antigen B pe suprafața eritrocitelor, iar serul lor sangvin conține anticorpi A, sintetizați spontan, constitutiv sau în mod natural. Persoanele de grup sangvin AB produc pe suprafața eritrocitelor ambele tipuri de antigen (A și B), persoanele de grup sangvin AB fiind primitori universali. Persoanele de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
căruia i se face o transfuzie eronată. Persoanele cu grup sangvin B prezintă antigen B pe suprafața eritrocitelor, iar serul lor sangvin conține anticorpi A, sintetizați spontan, constitutiv sau în mod natural. Persoanele de grup sangvin AB produc pe suprafața eritrocitelor ambele tipuri de antigen (A și B), persoanele de grup sangvin AB fiind primitori universali. Persoanele de grup sangvin 0 nu produc nici antigen-A, nici antigen-B, astfel că sângele lor poate fi transfuzat în orice receptor, aceste persoane fiind
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în mod natural acel antigen. Din aceste date, reiese clar de ce persoanele cu grupa sangvină AB, neavând nici un fel de anticorpi în serul lor sangvin, sunt primitori universali, pe când persoanele cu grup sangvin 0, neavând nici un fel de antigen pe eritrocitele lor, sunt donatori universali. O problemă care se ridică în cazul transfuziilor de sânge de grup sangvin 0 este că acest sânge conține în serul său ambele tipuri de anticorpi care ar putea da reacția de aglutinare la toate celelalte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
După reacția imunologică, de aglutinare a hematiilor, în prezența anticorpilor specifici produși prin imunizarea maimuței Rhesus, indivizii umani sunt de două categorii: Rh-pozitiv (Rh+) și Rh-negativ (Rh-). Persoanele cu Rh-pozitiv posedă un anumit antigen, respectiv o proteină specifică, asociată membranei eritrocitelor, antigen care nu se întâlnește la persoanele cu Rh-negativ. Deși în sistemul Rh sunt implicate trei antigene diferite (fie ca produșii alelelor din cadrul sistemului de alele multiple sau ca alele active, aparținând la trei loci genici separați), cei mai mulți indivizi cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]