850 matches
-
compoziției corporale, în special după menopauză, sunt greu de separat de cele ale hipoestrogenismului. Terapia hormonală de substituție scade masa adipoasă previscerală la femeile normale, în timp ce la femeile cu sindrom metabolic pare să crească leptinemia și raportul leptină/adiponectină, efectele estrogenilor exogeni fiind dependente și de calea de administrare - orală sau transdermică [34, 50]. În prezența sindromului metabolic și a patologiei cardiovasculare conexe se regăsesc niveluri crescute ale unei alte adipocitokine: rezistina. Nu există un dimorfism sexual clar pentru concentrația serică
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
care are o prevalență de 10-13%, este și el asociat cu creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat de tip II și a diverselor evenimente cardiovasculare, în special după instalarea menopauzei [39, 40]. Totodată, diferitele alterări endogene ale metabolismului hormonilor estrogeni și androgeni survenite la femei pot favoriza apariția sindromului metabolic [2, 41]. În general însă, indiferent de vârstă, se consideră că factorii de risc cei mai puternic asociați cu riscul cardiovascular la femei sunt reprezentați de HTA, DZ, inactivitatea fizică
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
µm și care nu pot fi vizualizate prin coronarografie [8, 20]. Rolul hormonilor sexuali Estrogenii sunt distribuiți la nivelul tuturor țesuturilor, atât la femei cât și la bărbați. La nivel vascular (endotelial și miocitar) există două tipuri de receptori pentru estrogeni: ERα și ERβ. Stimularea receptorilor ERα este responsabilă de majoritatea efectelor protectoare ale estrogenilor. Activarea receptorilor ERα la nivelul mitocondriilor și celulelor endoteliale are ca rezultat un efect antioxidant și de ameliorare a disfuncției endoteliale [21]. Receptorii de la nivelul sistemului
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
Estrogenii sunt distribuiți la nivelul tuturor țesuturilor, atât la femei cât și la bărbați. La nivel vascular (endotelial și miocitar) există două tipuri de receptori pentru estrogeni: ERα și ERβ. Stimularea receptorilor ERα este responsabilă de majoritatea efectelor protectoare ale estrogenilor. Activarea receptorilor ERα la nivelul mitocondriilor și celulelor endoteliale are ca rezultat un efect antioxidant și de ameliorare a disfuncției endoteliale [21]. Receptorii de la nivelul sistemului cardiovascular modulează un răspuns vasodilatator rapid prin intermediul oxidului nitric, având însă și efect pe
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
și la cele fără această afecțiune [8]. Totodată, injectarea intracoronariană de estradiol a îmbunătățit disfuncția endotelială și fluxul coronarian doar la femei, nu și la bărbați [29]. Unul dintre mecanismele care ar putea explica aceste fenomene este reprezentat de acțiunea estrogenilor de creștere a sintezei de oxid nitric și chiar de influențare a mecanismelor genetice implicate în geneza oxidului nitric. Alte mecanisme ar fi creșterea eliberării factorului hiperpolarizant derivat din endoteliu, a prostaglandinelor cu efecte vasodilatatoare (PGE2 și PGI2) și inhibarea
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
aduse în anii 1970, odată cu descrierea unor situsuri membranare de legare a estradiolului în celulele endometriale [21]. Studii ulterioare au confirmat prezența acestor receptori la nivelul plasmalemei și au adus date despre mecanismele lor de acțiune. Astfel, receptorii plasmatici pentru estrogeni sunt implicați în reglarea canalelor ionice membranare [22], a receptorilor cuplați cu proteine G [23 25], a tirozin kinazelor și a protein kinazelor mitogenactivate (MAPK) [26], precum și în activarea sintezei de adenilat ciclază [27] sau în stimularea fosfolipazei C [28
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
Lipid kinazele pot de asemenea media efectele non-genomice ale hormonilor sexuali. S-a demonstrat astfel că estradiolul poate activa rapid fosfatidil-inozitol-3-kinaza, care generează mesageri secunzi lipidici, activatori ai protein kinazelor intracelulare, acest mecanism având rol în efectele vasculare directe ale estrogenilor [39]. Modele experimentale de manipulare a hormonilor sexuali Validarea hormonilor sexuali ca hormoni cardiovasculari presupune demonstrarea efectelor manipulării concentrației sau activității acestora asupra homeostaziei cardiovasculare. Vor fi prezentate modelele experimentale de studiu al hormonilor sexuali precum și metodele de evaluare a
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
suturează în două planuri, Efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular 71 cel muscular cu suturi resorbabile, iar tegumentul cu suturi neresorbabile sau clame. Postoperator, animalele vor fi păstrate în cuști individuale. Castrarea la femele. Ovariectomia permite eliminarea sursei majore de estrogeni la femele și permite studiul efectelor diminuării permanente a concentrației estrogenilor asupra parametrilor cardiovasculari. Totuși, testosteronul (provenit din corticosuprarenale) poate fi convertit prin aromatizare în țesuturile țintă la estrogeni. De aceea, este de obicei utilă folosirea ca martor a unui
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
cel muscular cu suturi resorbabile, iar tegumentul cu suturi neresorbabile sau clame. Postoperator, animalele vor fi păstrate în cuști individuale. Castrarea la femele. Ovariectomia permite eliminarea sursei majore de estrogeni la femele și permite studiul efectelor diminuării permanente a concentrației estrogenilor asupra parametrilor cardiovasculari. Totuși, testosteronul (provenit din corticosuprarenale) poate fi convertit prin aromatizare în țesuturile țintă la estrogeni. De aceea, este de obicei utilă folosirea ca martor a unui grup experimental la care se administrează exogen estrogeni pe fondul ovariectomiei
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
cuști individuale. Castrarea la femele. Ovariectomia permite eliminarea sursei majore de estrogeni la femele și permite studiul efectelor diminuării permanente a concentrației estrogenilor asupra parametrilor cardiovasculari. Totuși, testosteronul (provenit din corticosuprarenale) poate fi convertit prin aromatizare în țesuturile țintă la estrogeni. De aceea, este de obicei utilă folosirea ca martor a unui grup experimental la care se administrează exogen estrogeni pe fondul ovariectomiei pentru menținerea unui nivel plasmatic constant. Ovariectomia are efecte controversate asupra presiunii arteriale în modele diferite de hipertensiune
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
permanente a concentrației estrogenilor asupra parametrilor cardiovasculari. Totuși, testosteronul (provenit din corticosuprarenale) poate fi convertit prin aromatizare în țesuturile țintă la estrogeni. De aceea, este de obicei utilă folosirea ca martor a unui grup experimental la care se administrează exogen estrogeni pe fondul ovariectomiei pentru menținerea unui nivel plasmatic constant. Ovariectomia are efecte controversate asupra presiunii arteriale în modele diferite de hipertensiune. Șobolanii femele spontan hipertensive (SHR) supuse ovariectomiei la vârsta de 4 5 săptămâni au presiunea arterială nemodificată față de femelele
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
studiul efectelor acute ale flutamidei (organe izolate, culturi celulare) este limitat de necesitatea administrării unui solvent (alcool) neinert. Din acest motiv, interpretarea rezultatelor este necesar a fi efectuată în comparație cu efectele solventului per se. Antiestrogenii Antiestrogenii sunt compuși care modifică interacțiunea estrogenilor cu receptorul specific. În funcție de activitate, pot fi clasificați în antagoniști puri (ex., clomifen, ICI 182780) sau modulatori, cu activitate parțial agonistă (ex., tamoxifen, raloxifen - SERM, selective estrogen receptor modulator). Antiestrogenii sunt folosiți în practica clinică în tratamentul cancerului de sân
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
modulatori, cu activitate parțial agonistă (ex., tamoxifen, raloxifen - SERM, selective estrogen receptor modulator). Antiestrogenii sunt folosiți în practica clinică în tratamentul cancerului de sân (tamoxifen) [69] și ca inductori de ovulație (clomifen) [70]. În cazul studiilor experimentale ce investighează contribuția estrogenilor la homeostazia cardiovasculară, utilizarea unui antagonist complet și selectiv este preferată. Folosirea însă a unui antagonist cum ar fi ICI 182780 pentru studii in vivo în administrare cronică este sever limitată de costul ridicat al tratamentului. În sisteme izolate (baie
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
73]. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) au primit recent o atenție sporită datorită potențialului lor terapeutic. Rezultatele trialului Women Health Initiative (WHI) au demonstrat o creștere a riscului cardiovascular la femeile în postmenopauză care primesc terapie de substituție cu estrogeni. SERM au devenit în aceste condiții o alternativă terapeutică promițătoare, datorită potențialului de a exercita majoritatea efectelor benefice ale estrogenilor, evitând în același timp efectele nocive ale acestora [74, 75]. Spre deosebire de agoniști (ex., estradiol) și antagoniști (ICI 182780), SERM exercită
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
Health Initiative (WHI) au demonstrat o creștere a riscului cardiovascular la femeile în postmenopauză care primesc terapie de substituție cu estrogeni. SERM au devenit în aceste condiții o alternativă terapeutică promițătoare, datorită potențialului de a exercita majoritatea efectelor benefice ale estrogenilor, evitând în același timp efectele nocive ale acestora [74, 75]. Spre deosebire de agoniști (ex., estradiol) și antagoniști (ICI 182780), SERM exercită acțiuni selective de tip agonist sau antagonist în diverse organe țintă. Farmacologia unică a SERM poate fi explicată prin trei
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
a celor două subtipuri de receptori estrogenici în diferite țesuturi, modificările conformaționale diferențiale ale receptorului estrogenic în urma cuplării cu diferiți liganzi și modularea diferențială a proteinelor coreglatoare de către SERM [75]. Astfel, SERM (ca tamoxifen sau raloxifen) scad LDL-colesterolul dar, spre deosebire de estrogeni, nu provoacă o creștere a trigliceridelor. Pe de altă parte, raloxifenul este la fel de eficient ca și estradiolul în stimularea eliberării endoteliale de oxid nitric [76]. Administrarea exogenă de hormoni sexuali Pe lângă deprivarea cronică de androgeni sau estrogeni, terapia de substituție
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
LDL-colesterolul dar, spre deosebire de estrogeni, nu provoacă o creștere a trigliceridelor. Pe de altă parte, raloxifenul este la fel de eficient ca și estradiolul în stimularea eliberării endoteliale de oxid nitric [76]. Administrarea exogenă de hormoni sexuali Pe lângă deprivarea cronică de androgeni sau estrogeni, terapia de substituție este extrem de utilă pentru studiul efectelor diferențiale ale androgenilor/estrogenilor asupra aparatului cardiovascular. Administrarea parenterală de testosteron pe fondul ovariectomiei permite realizarea unei dozări farmacologice a testosteronului, în condițiile diminuării secreției endogene de estrogeni. Astfel, s-a
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
parte, raloxifenul este la fel de eficient ca și estradiolul în stimularea eliberării endoteliale de oxid nitric [76]. Administrarea exogenă de hormoni sexuali Pe lângă deprivarea cronică de androgeni sau estrogeni, terapia de substituție este extrem de utilă pentru studiul efectelor diferențiale ale androgenilor/estrogenilor asupra aparatului cardiovascular. Administrarea parenterală de testosteron pe fondul ovariectomiei permite realizarea unei dozări farmacologice a testosteronului, în condițiile diminuării secreției endogene de estrogeni. Astfel, s-a observat că ovariectomia la șobolani femele spontan hipertensive nu determină o creștere a
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
de androgeni sau estrogeni, terapia de substituție este extrem de utilă pentru studiul efectelor diferențiale ale androgenilor/estrogenilor asupra aparatului cardiovascular. Administrarea parenterală de testosteron pe fondul ovariectomiei permite realizarea unei dozări farmacologice a testosteronului, în condițiile diminuării secreției endogene de estrogeni. Astfel, s-a observat că ovariectomia la șobolani femele spontan hipertensive nu determină o creștere a presiunii arteriale, așa cum ar fi de așteptat, dacă estrogenii ar fi principalul mediator al diferențelor legate de sex în presiunea arterială. Dimpotrivă, administrarea parenterală
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
devine mai mare decât la bărbații de aceeași vârstă [77, 78]. Presiunea arterială nu crește imediat ce ovarele încetează să producă estradiol ci necesită o perioadă de 5 10 ani pentru a atinge nivelurile hipertensive. Acest fapt contrazice ipoteza că scăderea estrogenilor reprezintă mecanismul esențial al apariției hipertensiunii postmenopauză. Studiul experimental al hipertensiunii postmenopauză beneficiază de validarea unui model experimental la șobolan [79]. Șobolanii spontan hipertensivi femele după vârsta de 18 luni prezintă toate caracteristicile hipertensiunii postmenopauzale: concentrația plasmatică a estradiolului este
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
ar putea preciza rolul jucat de testosteron în creșterea presiunii arteriale postmenopauză: deși mult mai reduse decât la masculi, nivelurile de testosteron plasmatic regăsite la femelele SHR de vârstă înaintată sunt crescute față de femelele tinere. De asemenea, alterarea echilibrului între estrogeni și testosteron ar putea avea o contribuție la patogenia hipertensiunii postmenopauzale [79], iar evaluarea acestei posibilități beneficiază de utilizarea acestui nou model experimental. Animale modificate genetic Genomul animalelor de experiență poate fi modificat în sensul supraexpresiei unei proteine endogene sau
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
fi rezultatul modificării țintite a unui anumit component hormonal. Țesuturile țintă pentru hormonii sexuali sunt definite de prezența unor niveluri funcționale ale proteinei receptoare și de capacitatea de răspuns detectabil la stimularea hormonală [80]. Organele cardiovasculare conțin receptori atât pentru estrogeni cât și pentru androgeni [15, 81, 82], iar efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular au fost demonstrate pe scară largă [83]. Modificarea expresiei proteinelor receptoare fie pentru androgeni, fie pentru estrogeni permite astfel studiul efectelor hormonilor sexuali asupra diferitelor aparate
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
stimularea hormonală [80]. Organele cardiovasculare conțin receptori atât pentru estrogeni cât și pentru androgeni [15, 81, 82], iar efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular au fost demonstrate pe scară largă [83]. Modificarea expresiei proteinelor receptoare fie pentru androgeni, fie pentru estrogeni permite astfel studiul efectelor hormonilor sexuali asupra diferitelor aparate și sisteme și, în particular, asupra aparatului cardiovascular. Șoarecii knock-out pentru receptorii estrogenici. Deleția genei pentru receptorul estrogenic α este viabilă, iar animalele prezintă o durată de viață și o dezvoltare
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
și sisteme și, în particular, asupra aparatului cardiovascular. Șoarecii knock-out pentru receptorii estrogenici. Deleția genei pentru receptorul estrogenic α este viabilă, iar animalele prezintă o durată de viață și o dezvoltare normală. Primele studii care au investigat efectele cardiovasculare ale estrogenilor la șoarecii knock-out pentru receptorul estrogenic α au demonstrat că eliberarea bazală de oxid nitric de către endoteliul aortic este diminuată la animalele knock-out (Rubanyi, 1997 8 /id). Totuși, studii ulterioare au arătat că estradiolul continuă să aibă efecte protectoare asupra
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
Totuși, studii ulterioare au arătat că estradiolul continuă să aibă efecte protectoare asupra răspunsului vascular la leziune la animalele lipsite de receptori estrogenici α sau β [84, 85]. Aceste rezultate au dus la punerea în evidență a efectelor nongenomice ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular. Mutații spontane În contrast cu ceilalți receptori steroizi, mutații spontane în regiunea codantă a genei receptorului androgenic determină sinteza unui receptor truncat și nefuncțional. La șoarece și șobolan, o singură mutație punctuală în regiunea N-terminală a genei receptorului
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]