2,359 matches
-
Aici se află o secvență scurtă, dar înalt variabilă de aminoacizi, ca rezultat al activității enzimei TdT care adaugă randomic nucleotide la nivelul terminalului 3’ al segmentului VH, în cursul procesului de asamblare a genei funcționale pentru catena grea a imunoglobulinelor. Enzima TdT devine activă în etapa de maturație a celulei B, adăugând deoxiribonucleotide trifosfat libere la capătul 3’ al ADN din segmentul genic VH, pe când acesta a devenit descoperit în momentul în care o endonu-clează specifică a clivat o legătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
L. Asamblarea catenelor ușoare și grele în dimeri și tetrameri este un proces complex, realizat post-translațional. Utilizându-se cele aproximativ 1000 de segmente genice pentru catenele imunoglobulinice din linia germinală se produc câteva miliarde de specificități imunoglobulinice diferite, constituind repertoriul imunoglobulinelor (pentru detalii vezi Zarnea și Mihăescu, 1995). Prin rearanjamentele independente ale alelelor pentru catenele L de tip κ și de tip λ, realizate în fiecare cromozom omolog din perechile de cromozomi 2 și, respectiv 22, pot rezulta patru gene care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
22. Celulele care eșuează în realizarea celor două tipuri de gene funcționale (pentru catena H și pentru catena L) nu supraviețuiesc. Deși nu este cunoscut mecanismul pentru desfășurarea procesului înalt ordonat și exclusivist al genezei unei gene funcționale pentru sinteza imunoglobulinei se pare că odată ce o genă funcțională pentru o catenă H sau pentru o catenă L poate fi făcută printr-un rearanjament corespunzător de segmente genice, rearanjamentele ulterioare ale alelelor alternative sunt stopate, fenomen care se numește excludere alelică. Aceasta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o catenă L poate fi făcută printr-un rearanjament corespunzător de segmente genice, rearanjamentele ulterioare ale alelelor alternative sunt stopate, fenomen care se numește excludere alelică. Aceasta înseamnă că în perechea de cromozomi în care se află locii genici pentru imunoglobuline, doar alelele de pe unul dintre cei doi cromozomi omologi sunt supuse mecanismului combinării cu specificitate de situs, adică rearanjamentului sau combinatoricei de segmente genice, pe când acelea din celălalt cromozom omolog sunt nefuncționale. Nu se știe care sunt mecanismele prin care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
dintre cei doi cromozomi X (lionizare) la femela mamiferelor este implicată în proces. Nu este exclusă nici intervenția imprinting-ului genomic, dar acest proces este încă insuficient înțeles, pentru a fi luat în seamă de cercetători. Fenomenul impresionant al generării diversității imunoglobulinelor (genesis of diversity - GOD) stă la baza mecanismului de memorizare în discriminarea imunologică self-nonself. Evoluția mecanismelor GOD probabil că a fost precedată de evoluția mecanismelor de discriminare self-nonself, dar odată cu inserția lor în desfășurarea funcției imunitare, acestora li s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
dar celula adoptând mecanismul amitotic, a realizat totuși o segregare genomică (original L. Gavrilă). Flexibilitatea și suplețea acestui sistem sunt dovedite și de constatarea că regiunea variabilă este mai constantă de la o specie la alta, comparativ cu regiunea constantă a imunoglobulinelor, astfel că înțelesul noțiunilor variabilă și constantă are oarecare restricții intraspecifice, dar capătă anumită relaxare, atunci când ne referim la relațiile interspecifice (Cunnigham, 1976). Diferențierea ulterioară a celulelor B, pentru a deveni celule plasmatice cu o durată scurtă de viață, dar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
imunoglobulinice presupune rupere -reunire cu specificitate de situs, dar mecanismul acesta este distinct de acela întâlnit în cazurile de recombinare omoloagă (crossing-over, conversie). Natura generală a reacțiilor care conduc la constituirea genelor funcționale pentru catena ușoară de tip k a imunoglobulinelor a fost prezentată în figura 3.6. Aceeași reacție se înregistrează și în constituirea genelor funcționale pentru catena grea a imunoglobulinelor, cu excepția faptului că, în acest caz, apar două evenimente de recombinare (primul D-J, cel de al doilea V
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
crossing-over, conversie). Natura generală a reacțiilor care conduc la constituirea genelor funcționale pentru catena ușoară de tip k a imunoglobulinelor a fost prezentată în figura 3.6. Aceeași reacție se înregistrează și în constituirea genelor funcționale pentru catena grea a imunoglobulinelor, cu excepția faptului că, în acest caz, apar două evenimente de recombinare (primul D-J, cel de al doilea V -DJ) înainte de reunirea suprasegmentului rezultat cu segmentul genic pentru regiunea constantă (C). Procesul de rupere-reunire apare ca reacții separate, astfel că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
necesare și suficiente în realizarea clivării ADN, urmată de rearanjamentul V(D)J. Cele două gene sunt separate de o secvență spațiatoare de aproximativ 10 kb. Șoarecii lipsiți fie de RAG1, fie de RAG2, nu pot realiza asamblarea genelor pentru imunoglobuline sau pentru receptorii celulelor T, producând doar limfocite B și limfocite T imature. RAG1 recunoaște semnalele heptamer/nonamer cu spațiatorii corespunzători 12/23 și recrutează molecule RAG2, la nivelul complexului de rearanjament. Nonamerul oferă situsul pentru recunoașterea inițială, iar heptamerul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
joncțiune codificator, realizat prin reunire de segmente genice, să aibă o secvență diferită de ceea ce este previzibil a se realiza printr-o joncțiune directă a capetelor codificatoare ale regiunilor V, D și J, generându-se astfel o diversitate suplimentară a imunoglobulinelor. Reacția de joncțiune în care sunt angajate capetele codificatoare este aceeași cu reacția care este folosită în repararea rupturilor dublu-catenare din alte celule. Stadiile inițiale ale reacției au fost identificate prin izolarea intermediarilor din limfocitele de șoareci care prezintă mutația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a ADN și care prezintă sensibilitate crescută la radiații vor prezenta mutații în genele pentru proteinele Ku, XRCCA sau ADN ligaza IV. Schimbări în secvența de nucleotide apărute la nivelul joncțiunilor dintre secvențele genice în cursul asamblării genelor active pentru imunoglobuline generează o variabilitate corespunzătoare în secvența de aminoacizi, în poziții corespondente. Această regiune de joncțiune constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este astfel reunită încât segmentul J este în afara cadrului de citire, traducerea poate fi terminată prematur, prin ivirea unui codon stop în cadrul de citire incorect. Formarea de gene aberante reprezintă prețul plătit de celulă în asigurarea unei diversități sporite a imunoglobulinelor, pe seama realizării unor joncțiuni întâmplătoare ale segmentelor genice imunoglobulinice. O diversitate similară, și chiar mai mare, este asigurată în cadrul reacțiilor de joncțiune în care este implicat segmentul genic D, pentru catena grea. Și în acest caz, apar ieșiri din cadrul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
consens eliberează joncțiunea dintre acești loci genici sub forma unui fragment linear. Dacă vor fi reunite capetele semnalizatoare, rezultă o structură circulară. Eliberarea unei structuri circulare se realizează prin deleție care, reprezintă modul predominant de recombinare în cadrul locilor genici pentru imunoglobuline și TCR. Există și situații în care segmentul genic D este inversat ca orientare în cromozom în raport cu locii genici J-C. În acest caz, ruperea și reunirea inversează materialul interpus în loc de a-l deleta. Rezultatul deleției raportat la cel al inversiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
că rămâne același, deopotrivă în genele nesupuse rearanjamentului, în genele supuse unui rearanjament neproductiv și în genele rezultate printr-un rearanjament productiv de segmente genice imunoglobulinice. În concluzie, imensa diversitate a specificității de legare a antigenelor pe care o prezintă imunoglobulinele și care este evaluată la 108-109 este realizată prin mai multe mecanisme:1. Diversitatea combinațiilor posibile, prin asamblarea randomică a segmentelor genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și substituții de nucleotide la nivelul fiecărei joncțiuni, care modifică aproximativ trei aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9 ≈ 108 000). Adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide indivizibil cu 3 (de exemplu 1 sau 2) determină ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
generează cadre de citire ce pot fi citite corect, dar care incorporează diversitate mai restrânsă sau mai extinsă. 3. Adiții de nucleotide în regiunea N care reprezintă cel mai variabil sector al regiunii determinatoare de complementaritate (CDR) a moleculei de imunoglobulină de la nivelul aminoacizilor 86-91, unde se unesc segmentele genice VH și D - JH. Adițiile sunt catalizate de enzima terminal-deoxinucleotidil-transferază (TdT) care este activă în celule limfoide imature, și care este stimulată mai ales post natal. Această enzimă acționează preponderent la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de segmente genice imunoglobulinice prin transpoziție, la care se adaugă mecanismele de diversificare enunțate mai sus, permite ca, în condițiile existenței a mai puțin de 1000 segmente genice diferite în linia germinală, organismul să producă miliarde de tipuri diferite de imunoglobuline, constituind așa-numitul repertoriu al imunoglobulinelor. Descoperirea mecanismelor de transpoziție naturală, fiziologică, a segmentelor genice imunoglobulinice, generatoare a unei uriașe diversități de specificitate de legare a antigenelor de către anticorpi, a permis înțelegerea modalității de utilizare a informației genetice din cadrul sistemului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la care se adaugă mecanismele de diversificare enunțate mai sus, permite ca, în condițiile existenței a mai puțin de 1000 segmente genice diferite în linia germinală, organismul să producă miliarde de tipuri diferite de imunoglobuline, constituind așa-numitul repertoriu al imunoglobulinelor. Descoperirea mecanismelor de transpoziție naturală, fiziologică, a segmentelor genice imunoglobulinice, generatoare a unei uriașe diversități de specificitate de legare a antigenelor de către anticorpi, a permis înțelegerea modalității de utilizare a informației genetice din cadrul sistemului imunitar, modalitate neîntâlnită în nici un alt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
realizarea unor rearanjamente productive, fructuoase, de segmente genice imunoglobulinice, finalizată cu geneza unei gene funcționale în dirijarea sintezei catenelor imunoglobulinice normale, este mare, deoarece un asemenea aranjament poate fi precedat de nenumărate încercări eșuate ale sistemului imunitar de a produce imunoglobuline eficiente în cuplarea cu antigene corespunzătoare, Dar, tocmai acest preț pe care sistemele biologice trebuie să -l plătească, asigură un repertoriu cât mai larg de imunoglobuline, capabil să acopere necesitățile de a contracara cei mai diverse antigene și a asigura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aranjament poate fi precedat de nenumărate încercări eșuate ale sistemului imunitar de a produce imunoglobuline eficiente în cuplarea cu antigene corespunzătoare, Dar, tocmai acest preț pe care sistemele biologice trebuie să -l plătească, asigură un repertoriu cât mai larg de imunoglobuline, capabil să acopere necesitățile de a contracara cei mai diverse antigene și a asigura supraviețuirea organismului și perpetuarea speciei. Mutația somatică reprezintă, la rândul său o sursă importantă a diversificării secvenței de nucleotide din segmentele genice imunoglobulinice și a diversității
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acopere necesitățile de a contracara cei mai diverse antigene și a asigura supraviețuirea organismului și perpetuarea speciei. Mutația somatică reprezintă, la rândul său o sursă importantă a diversificării secvenței de nucleotide din segmentele genice imunoglobulinice și a diversității moleculare a imunoglobulinelor. Compararea secvențelor genelor imunoglobulinice exprimate și ale segmentelor genice din linia germinală permite constatarea că în genele imunoglobulinice exprimate apar noi secvențe de nucleotide. O anumită diversitate suplimentară apare ca urmare a schimbărilor secvenței de la nivelul joncțiunilor V-J sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a determina frecvența mutației somatice în alte cazuri, trebuie să fie examinat un număr mare de celule în care este exprimat același segment genic V. Un procedeu practic pentru identificarea unui asemenea grup de celule este acela de a caracteriza imunoglobulinele unei serii de celule, care exprimă toate un răspuns imun la un anumit antigen. Epitopii utilizați în acest scop sunt mici molecule numite haptene, a căror structură discretă poate provoca cu mare probabilitate un răspuns consistent, spre deosebire de o proteină mare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secundar este mai rapid și mai viguros decât răspunsul primar, iar anticorpii sunt mai eficienți în legarea antigenului (Kimball, 1994). Capitolul 4 ELEMENTE REGLATOARE ALE TRANSCRIPȚIEI GENELOR IMUNOGLOBULINICE ȘI A GENELOR RECEPTORILOR LIMFOCITELOR T (TCR): PROMOTORI ȘI ENHANCERI Genele pentru imunoglobuline (Ig) și genele pentru receptorii de antigen din celulele T, desemnați TCR, prezintă elemente reglatoare cis activatoare, larg separate în genomul liniei germinale, asemenea elemente fiind readuse într-o configurație propice funcționării în anumite stadii din cursul dezvoltării celulelor limfoide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
limfocitele B. Promotorii segmentelor genice V care nu au fost aduse în sfera de influență a enhancer-ului rămân nefuncționali (fig. 4.2). În linia germinală în care nu are loc transcripția genică, segmentele genice deținătoare de informație ereditară pentru sinteza imunoglobulinelor sunt dispuse în ordinea 3’- V-D-J-Sµ -Cµ -Sγ-Cγ-5’ (fig. 4.2). La nivelul acestei secvențe între segmentele genice J și Sµ se află un enhancer. Fiecare dintre segmentele genice V are un promotor, aflat inițial la mare distanță de enhancer
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a fibroblastelor, implică activarea și legarea NF-kB și prin acestea stimularea transcripției genei pentru acest interferon. Activarea - inactivarea reversibilă a NF-kB permite reglarea rapidă a răspunsurilor celulare la o varietate de semnale, prin funcționarea unor mecanisme de tip macaz molecular. Imunoglobulinele și receptorii limfocitelor T (TCR) sunt heterodimeri. În celulele umane există trei gene distincte pentru imunoglobuline - una pentru IgH, adică pentru catena grea și două pentru catenele ușoare IgLκ și IgLλ - și patru gene pentru cele patru tipuri de catene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]