791 matches
-
exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c = cellular). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Existența oncogenelor de tip c-Src găzduite în celulele normale (nu numai la Gallus domesticus ci și la alte numeroase specii, inclusiv la om), l-a făcut pe Harold E. Varmus să exclame (publicitar): „inamicul e chiar aici, în noi“. Cercetările ulterioare au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie produs localizarea c-onc echivalentă în cromozomii umani v-Src Rous (RSv) Pui de găină Puține descoperiri au tulburat preceptele „bine zidite“ din mintea oamenilor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie produs localizarea c-onc echivalentă în cromozomii umani v-Src Rous (RSv) Pui de găină Puține descoperiri au tulburat preceptele „bine zidite“ din mintea oamenilor de știință ca descoperirea faptului că oncogenele celulare, pe care ei le vedeau a avea un tropism de specie bine consolidat, au circulat și continuă să circule între diferitele specii animale, vectorul lor fiind diferite retrovirusuri. Redăm, selectiv, după J. Cl. Kaplan și M. Delpech, câteva din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare, pe care ei le vedeau a avea un tropism de specie bine consolidat, au circulat și continuă să circule între diferitele specii animale, vectorul lor fiind diferite retrovirusuri. Redăm, selectiv, după J. Cl. Kaplan și M. Delpech, câteva din oncogenele unor retrovirusuri (v-Onc) care dau diferite neoplazii cu evoluție rapidă la animale sălbatice și domestice și care posedă corespondenți c-Onc în genomul uman (tabelul 5-1). 5.2.3. Întrebări generate de descoperirea oncogenelor virale și celulare Dacă decada 1970-1980 a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Cl. Kaplan și M. Delpech, câteva din oncogenele unor retrovirusuri (v-Onc) care dau diferite neoplazii cu evoluție rapidă la animale sălbatice și domestice și care posedă corespondenți c-Onc în genomul uman (tabelul 5-1). 5.2.3. Întrebări generate de descoperirea oncogenelor virale și celulare Dacă decada 1970-1980 a fost dominată de implementarea în arsenalul științific a celor trei mari descoperiri comentate mai înainte, după această dată și mai ales după 1990 au fost formulate o serie de întrebări ivite din necesitatea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
el elementul morbigen (o toxină, de pildă), producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general s-a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul a integrat protooncogenele celulare în propria-i structură, apoi, infectând alte celule, a putut să le transmită mai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specii ci și la alte specii (cum bine se vede în tabelul 5-1, unde o largă serie de v-Onc de la diferite animale sunt prezente pe un loc fix, în unii dintre cromozomii de la om). Așadar, răspunsul la prima întrebare este: oncogenele agresive ale retrovirusurilor (v-Onc) provin din protooncogenele „cuminți și utile“, pe care respectivele virusuri le-au furat din genomul celulelor pe care le-au parazitat anterior (eventual în filogeneza speciei gazdă). A doua întrebare: cât de vechi sunt protooncogenele și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
factori. O schemă a sistemelor de transducere a semna lelor celulare - operație efectuată de proteine codificate de diferite protooncogene, ne este oferită de însuși Michael J. Bishop în prezentarea lucrărilor sale la recepția premiilor Nobel, Stockholm, 1989 (fig. 5-7). b) Oncogenele celulare (c-Onc) sunt gene care provin din protooncogene modificate fie calitativ, fie cantitativ și care se află la baza dezvoltării tuturor tipurilor de cancer. Așa cum ne atrage atenția Aurel Ardeleanu și colab., „este incorect să se vorbească despre gene ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tipurilor de cancer. Așa cum ne atrage atenția Aurel Ardeleanu și colab., „este incorect să se vorbească despre gene ale cancerului“,18 deoarece în perioada de dinaintea descoperirii protooncogenelor nu putea să fie sesizată metamorfoza protooncogene (non agresive, cu rol fiziologic) către oncogenele transformante (cancerigene), evident, sub influența unor factori modificatori ai calității sau cantității lanțului de nucleotide care formează protooncogena. Faptul că protooncogenele sunt înalt conservate (aceleași se găsesc atât la viețuitoare inferioare - prokariote, cât și la animale cu o vastă complexitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu rol în stimularea mai multor tipuri de celule, în special a fibroblastelor care participă la cicatrizarea diferitelor răniri (soluțiilor de continuitate). E compus din două lanțuri, α și β, fiecare dintre ele fiind însă codificată de gene diferite.19 Oncogena SIS pusă în evidență în sarcomul maimuței (Si = Simian; S = Sarcoma) este similară cu gena care, în celula normală a numeroase animale, inclusiv la om, codifică producția lanțului β al PDGF. Categoria Specia Funcția 1. Factori de creștere (mitogeni) c-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
detaliat la p. 121). Între acestea, proteinele G de talie mare, heterotrimetrice, care oscilează „ca preferințe“, fiind legate de GTP atunci când sunt active și de GDP când se află în stare inactivă. Proteinele G de talie mică sunt codificate de oncogenele RAS (Ha-ras, Ki-ras-2, N-ras-1 ș.a.). Normalitatea celulei depinde și de aceste oncogene RAS, în sensul că activarea lor dispro porțională, ca urmare a unor eveni mente mutaționale, poate canceriza celula gazdă. 4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care oscilează „ca preferințe“, fiind legate de GTP atunci când sunt active și de GDP când se află în stare inactivă. Proteinele G de talie mică sunt codificate de oncogenele RAS (Ha-ras, Ki-ras-2, N-ras-1 ș.a.). Normalitatea celulei depinde și de aceste oncogene RAS, în sensul că activarea lor dispro porțională, ca urmare a unor eveni mente mutaționale, poate canceriza celula gazdă. 4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila „ținta proteinică“ la nivelul tirozinei. Numeroase oncogene au acest rol fiziologic. Respec
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prezente de obicei submem branar, dar se pot găsi și în citosol. Participă la reacții de fosforilare în cascadă. 5. Proteinkinazele citosolice solubile, care acționează asupra reziduurilor serină și treonină. 6. Proteinele nucleare (cu viață foarte scurtă), sunt produsul unor oncogene al căror rol fiziologic este reglajul transcripțional. Printre aceste proteine se află și receptorii hormonali. 7. Proteine implicate în dinamica ciclului celular precum ciclinele și kinazele care le activează, respectiv CDK. 8. Proteine care participă la inhibarea procesului apoptotic, ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este, firește, cancerigenă, deoarece împiedică moartea celulelor cu defecte, promovându-le în ciclul celular. Redăm, după J. C. Kaplan și M. Delpech, o schemă a tuturor acestor opt situații expuse mai înainte. A patra întrebare: există deosebiri de structură între oncogenele v-Onc și c-Onc ? La această chestiune, biochimiștii n-au întârziat să dea răspunsul: DA. Există. În ciuda faptului că atât v-Src cât și c-Src codifică aceeași proteină, există totuși unele diferențe de structură. Una dintre ele (fig. 5-9): în timp ce oncogena celulară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
între oncogenele v-Onc și c-Onc ? La această chestiune, biochimiștii n-au întârziat să dea răspunsul: DA. Există. În ciuda faptului că atât v-Src cât și c-Src codifică aceeași proteină, există totuși unele diferențe de structură. Una dintre ele (fig. 5-9): în timp ce oncogena celulară posedă atât introni cât și exoni, oncogenei virale îi lipsesc intronii (au fost eliminați). În particula de virus, printr-o operație de episaj, exonii au fost compactați prin lipirea unuia de celălalt. Dicționar, precizare de termeni: Intron (sinonim: IVS
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
biochimiștii n-au întârziat să dea răspunsul: DA. Există. În ciuda faptului că atât v-Src cât și c-Src codifică aceeași proteină, există totuși unele diferențe de structură. Una dintre ele (fig. 5-9): în timp ce oncogena celulară posedă atât introni cât și exoni, oncogenei virale îi lipsesc intronii (au fost eliminați). În particula de virus, printr-o operație de episaj, exonii au fost compactați prin lipirea unuia de celălalt. Dicționar, precizare de termeni: Intron (sinonim: IVS) = secvență de ADN transcrisă, dar eliminată după aceea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
punctuale. Aceste diferențe structurale antrenează o exaltare a activității tirozinkinazice a proteinei formate de gena v-Src, favorizând caracterul de infecțiozitate „rapidă“ a virusului Rous. A cincea întrebare: prin ce mecanisme o protooncogenă utilă și inofensivă, poate fi metamorfozată într-o oncogenă? Înainte de a da un răspuns acestei întrebări, este necesar de a stabili două premize: a) transformarea protooncogenelor în oncogene active nu este opera exclusivă a unor virusuri. În neoplaziile de la animale, retrovirusurile sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecțiozitate „rapidă“ a virusului Rous. A cincea întrebare: prin ce mecanisme o protooncogenă utilă și inofensivă, poate fi metamorfozată într-o oncogenă? Înainte de a da un răspuns acestei întrebări, este necesar de a stabili două premize: a) transformarea protooncogenelor în oncogene active nu este opera exclusivă a unor virusuri. În neoplaziile de la animale, retrovirusurile sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane, unde doar HIV/SIDA (care nu este un cancer) și „leucemia japoneză“ cu HTVL au o etiologie cert retrovirală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și „leucemia japoneză“ cu HTVL au o etiologie cert retrovirală. La om, sunt implicate în schimb, într-o proporție ceva mai mare, virusurile oncogene cu ADN (Herpes, Papilloma, Adenovirus, Hepatitic B, foarte probabil SV40 etc.). Protooncogenele pot fi metamorfozate în oncogene și de alți factori decât cei virali, în special ambientali, inductori de modificări structurale în cromozomi, precum factorii transformanți fizici și chimici. Un rol în metamorfoza protooncogene → oncogene îl joacă și o serie de așa numite „predispoziții genetice“. Se spune
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Adenovirus, Hepatitic B, foarte probabil SV40 etc.). Protooncogenele pot fi metamorfozate în oncogene și de alți factori decât cei virali, în special ambientali, inductori de modificări structurale în cromozomi, precum factorii transformanți fizici și chimici. Un rol în metamorfoza protooncogene → oncogene îl joacă și o serie de așa numite „predispoziții genetice“. Se spune astfel că orice protooncogenă are o dublă ipostază: una utilă celulei, alta susceptibilă să se transforme în c-oncogenă, potențial capabilă să-i inducă spontan un proces neoplazic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transformanți fizici și chimici. Un rol în metamorfoza protooncogene → oncogene îl joacă și o serie de așa numite „predispoziții genetice“. Se spune astfel că orice protooncogenă are o dublă ipostază: una utilă celulei, alta susceptibilă să se transforme în c-oncogenă, potențial capabilă să-i inducă spontan un proces neoplazic (fig. 5-11). Mecanismele moleculare ale metamorfozării protooncogenelor în c-oncogene active sunt multiple și ele sunt valabile fie că e vorba de acțiunea exercitată asupra protooncogenelor de factori fizici (radiații) sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genetice“. Se spune astfel că orice protooncogenă are o dublă ipostază: una utilă celulei, alta susceptibilă să se transforme în c-oncogenă, potențial capabilă să-i inducă spontan un proces neoplazic (fig. 5-11). Mecanismele moleculare ale metamorfozării protooncogenelor în c-oncogene active sunt multiple și ele sunt valabile fie că e vorba de acțiunea exercitată asupra protooncogenelor de factori fizici (radiații) sau chimici, fie de unele virusuri. Exemplele care urmează, vor fi luate astfel atât din lumea carcino genilor neinfecțioși, cât
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]