976 matches
-
mai scăzut de a dezvolta CP, față de cei care sunt purtătorii alelei 312 Asp. În schimb, haplotipul 312 Asp-751Gln are un risc de de trei ori mai mare pentru CP, comparativ cu haplotipul 312Asn-751Gln și nefumători [46]. Analiza asociată a polimorfismelor alelice minore XPD/ERCC2 nu a evidențiat o creștere a riscului la nefumători, dar un risc crescut la fumători [46]. Într-un studiu complex, care a analizat principalele componente ale căii NER în cancerul pancreatic, s-a evidențiat importanța polimorfismelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
polimorfismelor alelice minore XPD/ERCC2 nu a evidențiat o creștere a riscului la nefumători, dar un risc crescut la fumători [46]. Într-un studiu complex, care a analizat principalele componente ale căii NER în cancerul pancreatic, s-a evidențiat importanța polimorfismelor MMS19L (cromozomul 10q24.1), constatându-se un efect protector în modelul aditiv, dominant și recesiv pentru alelele minore ale rs872106 și rs2211243 și o creștere a riscului pentru alela minoră rs2236575, precum și haplotipurile corespunzătoare [47]. Riscul de CP crește la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
pancreatic, iar haplotipul MSH6, varianta genică G39E are un efect protector față de CP[50]. Calea recombinării omoloage (HR) Este implicată în repararea rupturilor dublu catenare de ADN, principalii reprezentanți fiind XRCC2 și XRCC3. S-a demonstrat existența unei corelații a polimorfismului XRCC2 și statusul de fumător/ nefumător în riscul de CP. Polimorfismul XRCC2 este mai important la marii fumători. Subiecții care prezintă varianta alelică 188 His au OR de 2,32 pentru nefumători, 1,43 la fumătorii moderați și 3,42
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
față de CP[50]. Calea recombinării omoloage (HR) Este implicată în repararea rupturilor dublu catenare de ADN, principalii reprezentanți fiind XRCC2 și XRCC3. S-a demonstrat existența unei corelații a polimorfismului XRCC2 și statusul de fumător/ nefumător în riscul de CP. Polimorfismul XRCC2 este mai important la marii fumători. Subiecții care prezintă varianta alelică 188 His au OR de 2,32 pentru nefumători, 1,43 la fumătorii moderați și 3,42 la marii fumători. Alte două SNP studiate ale XRCC3 nu au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
care prezintă varianta alelică 188 His au OR de 2,32 pentru nefumători, 1,43 la fumătorii moderați și 3,42 la marii fumători. Alte două SNP studiate ale XRCC3 nu au o asociere semnificativă cu riscul de CP [51]. POLIMORFISMUL CITOKINELOR ȘI FACTORILOR DE CREȘTERE Citokinele În adenocarcinomul pancreatic s-au descris nivele serice crescute ale TNF-α și ale interferonului gama, care s-au presupus a fi datorate polimorfismelor genetice -308G/ A TNF-α și - 874 A/T INF-γ Cercetările în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
XRCC3 nu au o asociere semnificativă cu riscul de CP [51]. POLIMORFISMUL CITOKINELOR ȘI FACTORILOR DE CREȘTERE Citokinele În adenocarcinomul pancreatic s-au descris nivele serice crescute ale TNF-α și ale interferonului gama, care s-au presupus a fi datorate polimorfismelor genetice -308G/ A TNF-α și - 874 A/T INF-γ Cercetările în acest sens nu au evidențiat o distribuție diferită a celor două polimorfisme în CP și pancreatita cronică și nici asocierea lor cu nivelul seric al TNFα, respectiv al INF-γ
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
descris nivele serice crescute ale TNF-α și ale interferonului gama, care s-au presupus a fi datorate polimorfismelor genetice -308G/ A TNF-α și - 874 A/T INF-γ Cercetările în acest sens nu au evidențiat o distribuție diferită a celor două polimorfisme în CP și pancreatita cronică și nici asocierea lor cu nivelul seric al TNFα, respectiv al INF-γ[52]. O serie de cercetări care au urmărit polimorfismul bialelic al genei IL-1β (1/1; 1/2; 2/2) au comunicat că genotipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
INF-γ Cercetările în acest sens nu au evidențiat o distribuție diferită a celor două polimorfisme în CP și pancreatita cronică și nici asocierea lor cu nivelul seric al TNFα, respectiv al INF-γ[52]. O serie de cercetări care au urmărit polimorfismul bialelic al genei IL-1β (1/1; 1/2; 2/2) au comunicat că genotipul IL-1β este important nu numai pentru producerea de IL1β, dar și pentru nivelul circulant de CRP și durata de supraviețuire [53]. S-a constatat, de asemenea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
IL1β, dar și pentru nivelul circulant de CRP și durata de supraviețuire [53]. S-a constatat, de asemenea, o scădere a duratei de supraviețuire progresivă de la genotipul 1/1; 1/2; 2/2, paralel cu creșterea producției de IL-1β [54]. Polimorfismele mononucleotidice EGF, TGF-β și TNF-α Factorul epidermal de creștere (EGF), factorul de transformare a creșterii beta (TGF-β) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) au un rol important ca factori de creștere în biologia tumorală, iar în cancerul pancreatic s-
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
transformare a creșterii beta (TGF-β) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) au un rol important ca factori de creștere în biologia tumorală, iar în cancerul pancreatic s-a evidențiat o expresie înaltă a celor trei factori [55]. Subiecții cu polimorfismul homozigot TGF509 TT au un nivel plasmatic mai crescut al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul homozigot GG se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul homozigot GG se asociază și cu un nivel crescut al producției de EGF [59]. În privința semnificației
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și cu un nivel crescut al producției de EGF [59]. În privința semnificației pentru supraviețuire, genotipul TGF-β nu se corelează cu supraviețuirea, în timp ce genotipul homozigot TNFα-308 AA conferă o durată mai scurtă de supravețuire față de heterozigoții AG sau homozigoții GG. În ceea ce privește polimorfismul EGFG1x, genotipul AG are o durată de supraviețuire semnificativ mai mare față de genotipul AA [60]. Factorul insulinic de creștere (IGF) Axul IGF cuprinde IGF1 și IGF2, receptorii IGF1R și IGF2R, familia proteinelor de legare ale IGF (IGFBP 1-6) și proteinele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
IGF1 are rol important în semnalizările care reglează proliferarea celulară, angiogeneza, invazia și controlul apoptozei [63, 64]. În ceea ce privește IGF2 acesta este supraexprimat în numeroase tumori, inclusiv în CP și implică un fenotip tumoral biologic agresiv [65]. Prin selectarea a șase polimorfisme mononucleotidice ale genelor IGF1 și IGF2, într-un studiu larg caz-control s-a evidențiat că haplotipul genei IGF1, care conține alela C a 3’-UTR Ex4177 G>C are o frecvență semnificativ mai scăzută în cazurile de CP, față de subiecții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cumulează genotipul CC/CG și DZ [66]. În privința rolului variantelor genetice asupra supraviețuirii, haplotipurile care conțin alelele variante IRS1 G972R sau IVS110949 G>A și alela IRS2 IVS1+5687C au cel mai defavorabil prognostic de supravețuire [67]. Ciclooxigenaza 2 (COX2) Polimorfismul funcțional al COX-2 se asociază cu riscul de cancer pancreatic [68]. CELULELE CIRCULANTE Evaluarea numerică, dar în principal, evidențierea markerilor imunologici și genetici ai celulelor tumorale circulante (CTC) reprezintă un domeniu în plină expansiune în oncologie, cu implicații diagnostice, în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
interesantă prin logica ei. Defectele de semnalizare insulinică în celulele β par a fi legate de afectarea căilor de transcripție genică, atât a insulinei propriu-zise, cât și a factorilor implicați în regenerarea celulei β. S-a demonstrat, de exemplu, că polimorfismul IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”) de tip Arg 972 afectează supraviețuirea celulelor β pancreatice printr-un defect al căii antiapoptotice susținut în mod obișnuit de insulină (139). IRS1 este un substrat major pentru receptorul insulinic și este prezent în țesuturile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Întrucât capacitatea de transport a glucozei este mai mare decât capacitatea fosforilării glucozei, transportul glucozei în celula β nu limitează secreția de insulină în aceste celule. Gena GLUT2 (situată pe cromozomul 3) are circa 30 kDa și prezintă mai multe polimorfisme. Transcrierea genei GLUT2 este reglată de HNF1? (factor nuclear de transcripție implicat în geneza formei de diabet MODY3) prin acțiunea asupra secvenței de nucleotide situată în aval de situsul de promovare a transcripției. Transfecția celulei β cu o plasmidă conținând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
studiate ca gene candidate pentru etiopatogenia T2DM, în care tulburarea fundamentală este reprezentată de defectul insulinosecretor și implicit de tulburarea procesului de depolarizare/repolarizare a celulei β. Mai multe studii genetice efectuate la pacienți cu T2DM au sugerat existența unor polimorfisme fie în gena SUR1, fie în gena Kir 6.2 (1, 2, 69, 76, 77, 93, 170). Intervenția acestor defecte în explicarea patogeniei formelor obișnuite de T2DM rămâne să fie precizată în viitor (51). O problemă dezbătută în ultimii ani
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de evenimente existente între stimul (hiperglicemie) și efect (exocitoză). Analizând datele din literatură, el reușește chiar să cuantifice participarea a 4 gene, și anume: 4% calpain 10, 5% SNP-ul silent în codonul 759 al SUR1 (78, 85), 6,8% polimorfismul comun (Pro12 Ala) în receptorul PPAR având rol protector (7) și 15% polimorfismul solitar E23K în gena Kir 6.2 (substituția unei lizine cu acidul glutamic în poziția 23). Acest ultim defect modifică răspunsul canalului KATP la variațiile fiziologice ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
el reușește chiar să cuantifice participarea a 4 gene, și anume: 4% calpain 10, 5% SNP-ul silent în codonul 759 al SUR1 (78, 85), 6,8% polimorfismul comun (Pro12 Ala) în receptorul PPAR având rol protector (7) și 15% polimorfismul solitar E23K în gena Kir 6.2 (substituția unei lizine cu acidul glutamic în poziția 23). Acest ultim defect modifică răspunsul canalului KATP la variațiile fiziologice ale nucleotidelor citozolice (raportul ATP/ADP în speță), conducând la o hiperactivitate a canalelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
împreună cu aceasta de la părinți la copii (tehnici de înlănțuire genică). Prima metodă necesită stabilirea prealabilă a tipului de mutație la probant și apoi detectarea genei mutante la rudele cu risc. Cea de a doua metodă se folosește mai frecvent și polimorfismul markerilor genetici (deci prezența lor în populație în mai multe variante; de ex. A1, 2, 3, 4, . n) face puțin probabil faptul ca două persoane neînrudite să aibă același marker. Spre exemplu, să presupunem (fig. 3.4) că părintele afectat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
la tinerii peste 18 ani care solicită testul (în vederea unui planning familial) și sunt edificați asupra consecințelor. Testele de diagnostic genotipic se bazează pe fenomenul de transmitere strâns înlănțuită a genei PKD1 cu markeri ADN polimorfici, situați în vecinătatea genei. Polimorfismul acestor markeri face puțin probabil faptul ca două persoane neînrudite să aibe același marker. Astfel, părintele afectat va avea un tip de marker (X) diferit de părintele neafectat (Y). El se va transmite împreună cu gena PKD1 la descendenți. Un copil
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
8. ROLUL GENEI INSULINEI ÎN ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 1 8.1. POLIMORFISMELE GENEI INSULINEI IMPLICATE ÎN PREDISPOZIȚIA/PROTECȚIA FAȚĂ DE DZ TIP 1 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15 a fost de la început una din principalele gene candidate pentru studiul geneticii DZ tip 1, ea fiind în atenția cercetătorilor încă din anii ’80. Principalele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4,1 kbp (Lucassen et al., 1993). Intervalul de 4,1 kbp cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată. Autorii au descris zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă: -4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2 exon 3 +1100 AluI, majoritatea aflate chiar la nivelul genei insulinei. Polimorfismele (induse de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
descris zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă: -4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2 exon 3 +1100 AluI, majoritatea aflate chiar la nivelul genei insulinei. Polimorfismele (induse de enzime de restricție) se află în strâns linkage disequilibrium unele cu celelalte și cu alelele regiunii INS-VNTR și sunt asociate cu susceptibilitatea genetică pentru diabetul zaharat de tip 1. Dintre polimorfismele menționate mai sus, asocierea cea mai puternică
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]