911 matches
-
β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe care au loc în celula β pancreatică este exocitoza granulelor secretorii. Despre ea vom vorbi pe larg într-un subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca+2. Există două asemenea canale prezente și în reticulul endoplasmic și în granulele secretorii, și anume: receptorul inozitol fosfat 3 (IP3R) și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca+2. Există două asemenea canale prezente și în reticulul endoplasmic și în granulele secretorii, și anume: receptorul inozitol fosfat 3 (IP3R) și receptorul ryanodinic (RY), menționat și mai înainte. Acest receptor (în fapt, un canal ionic) este denumit astfel datorită afinității lui mari pentru alcaloidul vegetal denumit „ryanodină”. Activarea acestor doi receptori (în fapt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
doi receptori (în fapt, canale ionice) are loc în condițiile creșterii Ca+2 citozolic, care urmează deschiderii canalelor CaVOLT din membrana plasmatică a celulei β. La rândul lor, receptorii IP3 și RY permit o ieșire a Ca+2 din granulele secretorii (paralel cu o ieșire similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
IP3 și RY permit o ieșire a Ca+2 din granulele secretorii (paralel cu o ieșire similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține ~ 1700 mitocondrii, care ocupă ~ 22% din volumul celulei. Rolul major al mitocondriei în economia celulei β decurge
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
dar și de rolul lor jucat în captarea, stocarea și eliberarea unor cantități importante de calciu (63, 86). Spre deosebire de mitocodriile din celulele țesutului pancreatic acinar, care sunt voluminoase, în celulele β, mitocondriile sunt mai mici și dispersate printre numeroasele granule secretorii, reticulul endoplasmic, aparatul Golgi etc. Mitocondria este o structură de circa 1 m în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria”). Interiorul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Acest lucru subliniază marea eficiență a mitocondriei β-celulare în producerea moleculelor de ATP, care intervine atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al controlului eficienței energetice a metabolismului oxidativ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Y: Diabetologia 46: 1559, 2003). 2.2.7. Citoscheletul celulei β Citoscheletul celular este alcătuit din structuri fibrilare (cele mai importante, actinice), care asigură forma celulei și poziționarea în spațiu a diferitelor organite: nucleu, mitocondrii etc. Ele direcționează mișcările granulelor secretorii în cursul exocitozei, precum și a nutrienților necesari sintezelor proteice sau producției de energie. Citoscheletul celulei β este format din microtubuli, microfilamente și filamente zise intermediare. Microtubulii sunt alcătuiți din tubuline (proteine globulare polimerizate în protofilamente). Alăturarea unui număr de 13
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
dintr-un complex angrenaj biochimic implicat în reglarea metabolismului energetic, care are mai multe componente. Consumul alimentar depinde de factori centrali (hipotalamus, sistem limbic, scoarță cerebrală), digestia și absorbția alimentelor de tractul digestiv și glandele exocrine conexe (glandele salivare, glandele secretorii intestinale, țesutul exocrin pancreatic și secreția hepato-biliară), prelucrarea substanțelor nutritive de către hepatocit și adipocit (sub influențe hormonale multiple, în care insulina joacă un rol central) și, în fine, de utilizarea în scop energetic a principiilor calorigene (țesutul muscular dar și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ceramidă, moleculă la care este atașată galactoza. Reacția este mediată de enzima galactozil-ceramidin transferaza. Ia naștere galactozil-ceramida sau sulfatida. În aparatul Golgi aceasta atașează o moleculă de galactoză în poziția 3’. În celula β pancreatică sulfatidul este prezent în granulele secretorii și la suprafața celulei, intervenind în etapele finale ale exocitozei (26). Interesant de notat este și faptul că mașinăria exocitotică din celulele β, denumită SNARE („Soluble NSF Attachment Protein Receptor”) cuprinde un grup de proteine care se aseamănă cu cele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de multe dintre proprietățile lui funcționale (6, 44). Datele menționate, la care se adaugă însuși caracterul insulinosecreției de tip „stimul-răspuns” (creșterea glicemiei - secreție de insulină) justifică includerea celulei β printre celulele excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că exocitoza granulelor secretorii din celula β este declanșată de variația calciului citozolic, mecanism asemănător celui operant în terminațiile nervoase, unde medierea semnalului este făcută de Ca+2 (29). O apropiere între celula β pancreatică și alte țesuturi excitabile (țesutul nervos sau muscular) este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
exocitoză și sinteza de insulină. Exocitoza este un proces strâns corelat în primul rând cu variația glucozei sanguine și a factorilor hormonali sau nervoși ritmați cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află pe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și aminoacizii, sau unii produși ai metabolizării lor (corpii cetonici, de exemplu). Aici este momentul să facem distincția între factorii care influențează procesul de expresie a genei insulinei care conduce la sinteza moleculelor de proinsulină/insulină, stocate apoi în granulele secretorii, și factorii care influențează secreția insulinei preformate, adică eliberarea ei în circulație din depozite (granulele secretorii). Primii țin mai mult de structura genetică propriu-zisă, în timp ce ceilalți țin în mare parte de factorii de mediu. Deteriorarea insulinosecreției prin mecanismele „glucotoxicității” și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
facem distincția între factorii care influențează procesul de expresie a genei insulinei care conduce la sinteza moleculelor de proinsulină/insulină, stocate apoi în granulele secretorii, și factorii care influențează secreția insulinei preformate, adică eliberarea ei în circulație din depozite (granulele secretorii). Primii țin mai mult de structura genetică propriu-zisă, în timp ce ceilalți țin în mare parte de factorii de mediu. Deteriorarea insulinosecreției prin mecanismele „glucotoxicității” și „lipotoxicității” se încadrează în acești din urmă factori. Ilustrativ pentru diferența dintre aceste două etape este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
precum glucagonul (în celulele insulare A sau ?), leptina (în adipocite) sau hormonul de creștere (în hipofiză). În fine, o parte din factorii de transcripție menționați sunt implicați și în procesul de dezvoltare a pancreasului și de diferențiere a arborelui secretor insular. 3.5.4. Biosinteza insulinei Transcrierea mRNA în molecula de pre-proinsulină are loc în ribozomii reticulului endoplasmic rugos, acolo unde au loc toate sintezele prin asamblarea aminoacizilor în ordinea codificată de gena respectivă. Prima etapă constă în apariția unui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
deși au un destin comun, au o semnificație biologică distinctă pentru fiecare dintre ele. Pre-proinsulina are o viață scurtă, fiind clivată la proinsulină prin înlăturarea peptidului de semnalizare. Proinsulina este rapid transportată în aparatul Golgi unde este împachetată în veziculele secretorii formate cu ajutorul clatrinei. Aceasta din urmă este o moleculă implicată în numeroase procese ce presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
presupun endocitoza sau exocitoza unor compuși celulari, având capacitatea de a realiza vezicule la suprafața celulelor sau în interiorul lor. În granulele inițiale (imature), alături de insulină, proinsulină și peptid C, mai există și alte proteine care nu se regăsesc în granulele secretorii „mature”. Procesul de maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
maturare se desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii pentru deplasarea granulelor secretorii către membrana celulară. Granulele „mature” rămân fie in compartimentul de stocare, ori sunt secretate prin procesul de exocitoză, declanșat de creșterea glicemică. O contribuție de excepție în descifrarea etapelor sintezei proteice, care a contribuit și la înțelegerea procesului insulinosecretor, a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care depinde apariția complicațiile cronice ale diabetului. Deși cea mai mare parte a insulinei este eliberată în circulație pe calea reglată de factorii metabolici, o cantitate mică poate fi eliberată direct din veziculele inițiale, fără a mai trece prin granulele secretorii. Aceasta este denumită calea „secreției constitutive” și ar putea asigura secreția bazală continuă, care are loc și în condiții de normoglicemie. Proinsulina este o moleculă mai mare, conținând 86 aminoacizi și o greutate moleculară de circa 9 000 kDa. Ea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
circa 9 000 kDa. Ea este alcătuită din cele 2 lanțuri, A și B, ale insulinei, precum și a unui peptid format din 32 aminoacizi denumit peptidul C („Connecting peptide”) sau peptidul de legătură. Proinsulina este convertită la insulină în granulele secretorii mature sau pe cale de maturare. Conversia este mediată de două endopeptidaze denumite PC2 și PC3, care acționează la cele două situsuri dibazice Arg 31 - Liz 32 (PC3) și Liz 64 - Arg 65 (PC2). PC2 este cunoscută și sub numele de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aminoacizi, 2 de arginină și 2 de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de lizină, care făceau legătura între peptidul C și insulină, și anume Liz 64 și Arg 65, precum și Liz 32 - Arg 31 (fig.5). Conversia proinsulinei la insulină și peptid C începe în granulele secretorii imature și continuă în granulele secretorii mature. Timpul de transformare a jumătate din cantitatea de proinsulină în insulină și peptid este de 30-45 min. Dacă celulele β sunt expuse la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la concentrații mari de glucoză, conversia proinsulinei la insulină este accelerată. Maturarea granulelor se face paralel cu acidifierea lor. Cu cât mediul este mai acid, cu atât activitatea endopeptidazelor PC2 și PC3 este mai mare. Procesul de acidifiere al granulelor secretorii este asigurat de pompa de protoni dependentă de ATP. Acidifierea granulelor creează condiții optime pentru cristalizarea insulinei (inițial dimeri de insulină, și în prezența zincului, hexameri de insulină). Zn+2 se leagă de histidina din poziția 10 a lanțului B
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
periferia granulelor, ca un halou ce înconjoară miezul. Proinsulina poate forma și ea hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar transportul din reticulul endoplasmic în aparatul Golgi este îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C sunt eliberate în circulație în cantități echimolare. Din imunorectivitatea insulinică 10-15% este acoperită de proinsulină și peptidele înrudite, neinsulinice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]