1,327 matches
-
susține posibilitatea implicării limfocitelor NK în distrugerea autoimună a celulelor ?-pancreatice. În ansamblu, rezultatele analizei alelelor HLA de clasa I vin să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 în populația din România (Guja et al., 2000c). 10.1.2. Alele HLA clasa a II-a Una din cele mai interesante observații este faptul că, pe lotul studiat, frecvența subiecților DRX/DRX la diabetici
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
după vârsta de 20 de ani (11,1%). Frecvența mai mică la grupul de diabetici cu debut al bolii după vârsta de 20 de ani ar putea sugera că, după această vârstă, ar putea opera mai puternic alte gene de susceptibilitate și, posibil, alte mecanisme patogenice. Ipoteza este compatibilă cu existența formei de diabet LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Interesant este de remarcat frecvența foarte mică a heterozigoților DR3/DR4 la grupul cu debut al DZ înainte de vârsta de 5
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ale genei insulinei de pe cromozomul 11p15. Este vorba de substituțiile -23 HphI A/T și +1127 PstI C/T care s-au dovedit a fi markei fideli ai locusului INS-VNTR, considerat a fi adevăratul locus de susceptibilitate IDDM2. Astfel, alelele -23 HphI A și +1127 PstI C se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa I INS-VNTR (diabetogene), iar alelele -23 HphI T și +1127 PstI T se află în linkage disequilibrium aproape complet
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
Astfel, se poate spune că pentru populația românească există o strânsă asociere între alela -23 HphI A și DZ tip 1. Prin extrapolarea rezultatului, se poate susține că și în România alelele de clasa I INS-VNTR sunt strâns corelate cu susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 (Guja et al., 2000a; Guja et al., 2001a). Similar, transmiterea alelelor -23 HphI T și +1127 PstI T a fost semnificativ redusă la probanzii diabetici (19,5%, respectiv 18,5%) față de procentul așteptat de 50
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
1. Deoarece această alelă se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa I ale locusului INS VNTR (presupus a fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România s-a dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1. Creșterea susceptibilității conferite de alelele de clasa I INS VNTR, respectiv creșterea efectului protector al alelelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
trage concluzia că și pentru populația din România s-a dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1. Creșterea susceptibilității conferite de alelele de clasa I INS VNTR, respectiv creșterea efectului protector al alelelor de clasa III INS VNTR, ar putea fi explicată prin background-ul genetic diferit al populației românești (în special în ceea ce privește distribuția alelelor HLA) sau prin intervenția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
implicarea sa în patogeneza DZ tip 1 la șoarecii NOD, sugerează puternic că ICAM-1 ar putea fi implicat în patogeneza DZ tip 1 la om și că unele din mutațiile din gena ICAM-1 de pe cromozomul 19p13 ar putea contribui la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. 10.4. GENA CTLA4, CROMOZOMUL 2q33 Mai mulți autori, folosind tehnica de screening a întregului genom (Genome Wide Scan), au descris o regiune de asociere cu DZ tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
repetarea aceluiași procent de transmitere pe un lot mai mare de familii DZ tip 1 din România ar fi crescut semnificativitatea statistică, sugerând o posibilă asociere a acestei alele cu DZ tip 1 pentru populația românească. Rolul polimorfismelor CTLA4 în susceptibilitatea pentru DZ tip 1 pentru populația din România a fost reconfirmat pe cel de-al doilea lot de familii românești. Astfel, analiza combinată a celor 423 de familii, alături de familii simplex și multiplex din UK, SUA, Norvegia, România și Finlanda
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
polimorfismul CT49 G/ A a confirmat rolul acestei gene în patogenia DZ tip 1. Rezultatele analizei genei CTLA4 pe familiile DZ tip 1 din România, coroborate cu cele obținute pe alte populații caucaziene, sugerează o contribuție redusă a IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 și care probabil nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene la nivelul altor loci asociați bolii. 10.5. GENA RECEPTORULUI VITAMINEI D, CROMOZOMUL 12q12-14 După cum am arătat, Vitamina D (1,25 Dihidroxi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
1 la om (EURODIAB Substudy 2 Study Group 1999). Prin toate acestea, Receptorul pentru Vitamina D (Vitamin D Receptor - VDR) devine o moleculă deosebit de interesantă în studiul patogenezei DZ tip 1, iar gena acestuia una din genele candidate puternice în susceptibilitatea pentru DZ tip 1. Gena VDR de pe cromozomul 12q12-14 prezintă numeroase polimorfisme de tip SNP la om. Astfel, la joncțiunea intronului 1 și exonu-lui 2 există o tranziție A/C care crează un codon de start (ATG) cu trei codoni
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
om. Acestea sunt motivele pentru care am inclus în analiza primelor 204 de familii cu DZ tip 1 din România și mai multe polimorfisme ale genelor NAcT 1 și 2. După analiza rezultatelor, datele au sugerat o posibilă implicare în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 a unor polimorfisme ale genei NAcT 2 de pe cromozomul 8p21.3-23.1. Am analizat în total 4 polimorfisme de tip SNP ale genei NAcT2. După cum se observă în tabelul 10.7, am descoperit o transmitere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
10.7, transmiterea la probanzii diabetici nu a fost semnificativ diferită față de cea la frații lor neafectați, ceea ce nu permite evaluarea rolului diabetogen al acestora. Dată fiind posibilitatea asocierii alelei 590G (și în mai mică măsură a alelei 803G) cu susceptibilitatea pentru DZ tip 1 în România, analiza a fost extinsă și pe cel de-al doilea lot de familii din România. Din păcate, analiza nu a reconfirmat asocierea inițială, pe cel de-al doilea lot de 219 familii efectul celor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
a polimorfismelor genei NacT2 pe lotul de 204 familii din România sugera posibila asociere a alelei 590 G cu DZ tip 1, putem afirma în prezent că este extrem de puțin probabil ca polimorfismele acestei gene să joace un rol în susceptibilitatea genetică pentru această boală. 10.7. ALTE GENE Rezultatele pentru toate celelalte gene candidate tipate de noi pe lotul de 204 familii nu s-au apropiat mult de semnificativitatea statistică. Totuși, unele rezultate merită amintite, cu mențiunea că toate trebuie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
este mai puternică în cazul probanzilor diabetici cu debut al bolii după vârsta de 17 ani. La aceștia s-a observat o transmitere de 67,7% a alelei 1690 T, cu PTDT = 0,029. Datele sugerează implicarea acestei alele în susceptibilitatea pentru DZ tip LADA. Am descoperit o tendință de asociere cu DZ tip 1 a alelelor -819 C și -592 A ale genei IL10 de pe cromozomul 1q31. Pentru ambele alele, transmiterea la probanzii diabetici a fost de 55,8%, cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
5. LOCI IDDM IDENTIFICAȚI PRIN METODA GENOME WIDE SCAN 5.1. DATE GENERALE Unul din primele Genome Wide Scans (GWS) pentru identificarea genelor de susceptibilitate din DZ tip 1 a fost publicat în 1994 (Davies et al., 1994) și a inclus inițial 96 familii din UK și 289 markeri genetici. Regiunile cu linkage pozitiv (MLS > 1,0) au fost în număr de 18, fiind apoi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
pentru a detecta linkage-ul cu un coeficient de semnificativitate p mai mic de 2,2 10-5 este de aproximativ 4300 (Lander et al., 1995). Pentru elucidarea cât mai completă a dificilei probleme a identificării tuturor locilor cu efecte minore în susceptibilitatea DZ tip 1, în 2001 s-a constituit Consorțiul Internațional pentru Studiul Geneticii DZ tip 1 (Type 1 Diabetes Genetics Consortium - T1DGC) la care participă și România prin intermediul Institutului „N.C. Paulescu”. Consorțiul își propune colectarea a încă 2500 ASP care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
de asociere, situat lângă markerul D2S1391, cu un LOD score de 2,62 (Cox et al., 2001). Este de asemenea interesant de remarcat că o parte din această regiune este omoloagă cu regiunea de pe cromozomul 1 care conține locusul de susceptibilitate idd5 la șoarecii NOD (Pociot și McDermott, 2002). Mai multe gene candidate au fost identificate la nivelul regiunii IDDM7. Una dintre cele mai cunoscute este reprezentată de gena NEUROD 1 (Tamimi et al., 1996). NEUROD 1 este un component al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
din grupul de la Cambridge condus de prof. John Todd, în urma analizării a peste 2400 de familii cu DZ tip 1 din UK, Finlanda, Norvegia și România, exclude implicarea polimorfismului NEUROD 1 Ala45Thr (dar și a altor polimorfisme ale genei) în susceptibilitate pentru DZ tip 1 (Vella et al., 2004). Altă genă candidată localizată la nivelul regiunii IDDM7 este reprezentată de IGRP care codifică proteina: Islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein. IGRP este exprimată specific la nivelul celulelor ?-pancreatice și pare să fie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
genă candidată este reprezentată de SEL1L care este un reglator negativ important al căii de semnalizare Notch (Apelqvist et al., 1999) care controlează diferențierea celulelor pancreasului endocrin. Până în prezent însă nu a putut fi demnostrată intervenția genei SEL1L în apariția susceptibilității pentru DZ tip 1 (Pociot et al., 2001). 5.11. IDDM12 A fost localizat pe cromozomul 2q33, linkage-ul cel mai puternic fiind pentru regiunea care cuprinde markerii D2S72-CTLA4-D2S116 (Nistico et al., 1996). Genele candidate cele mai importante pentru această regiune
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
și DZ tip 1 la om (Takahashi et al., 2004). 5.13. IDDM14 Simbolul IDDM14 nu a fost aprobat oficial de către comitetul pentru nomenclatura genelor umane (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature). 5.14. IDDM15 Este un presupus locus de susceptibilitate pentru DZ tip 1 care a fost localizat pe cromozomul 6q21 în regiunea markerilor D6S283-D6S1580 și care se află în linkage cu alelele HLA (Delepine et al., 1997). El a fost reconfirmat de studiile GWS efectuate pe familii din SUA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
în răspunsul imun și poate fi presupus că diferențe genetice în ceea ce privește structura lanțurilor grele ale imunoglobulinelor ar putea influența riscul pentru apariția unor boli autoimune. Datele privind implicarea directă a unor polimorfisme ale genei pentru lanțul greu al imunoglobulinelor în susceptibilitatea pentru DZ tip 1 sunt contradictorii (Pociot și McDermott, 2002), locusul IDDM16 necesitând de altfel reconfirmare și pentru alte populații. 5.16. IDDM17 A fost localizat la nivelul cromozomului 10q25 prin analiza unei familii mari de Beduini care cuprindea nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
este reprezentată de gena Fas care codifică o proteină ce pare a interveni în mecanismul de moarte a celulelor ?-din DZ tip 1 (Mandrup-Poulsen, 2001). Analiza genei Fas a exclus însă (cel puțin deocamdată) un rol major al acesteia în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 la om (Nolsoe et al., 2000). 5.17. IDDM18 A fost localizat pe cromozomul 5q33-q34 (Morahan et al., 2001) dar nu a fost deocamdată confirmat de alte studii (Pociot et al., 2002). IDDM18 se află
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
și care a putut fi descoperit din acest motiv doar în unele populații, prezentând probabil anumite particularități genetice sau în ceea ce privește intervenția factorilor de mediu. În final, mai mult de 80% din genom a fost exclus ca având un rol în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 (Concannon et al., 2005). Pentru a concluziona, există speranța ca în anii următori, prin finalizarea eforturilor T1DGC de colectare și analizare a peste 4000 de familii multiplex cu DZ tip 1, să poată fi oferită
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
că scăderea colesterolului se asociază cu reducerea incidenței bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Cu toate acestea, aportul zilnic de AGPN nu trebuie să depășească 7-10% din caloriile zilnice, întrucât există dovezi că un consum crescut de AGPN determină hiperreactivitate plachetară și măresc susceptibilitatea la oxidare a LDL, crescând astfel riscul de boli aterosclerotice (15). În plus, unele studii au arătat că dietele bogate în AGPN ar putea crește riscul de apariție a unor cancere, deși nu există dovezi convingătoare în acest sens. Un
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Bogdan Mircea Mihai, Cristina Mihaela Lăcătușu () [Corola-publishinghouse/Science/91969_a_92464]
-
acestor lipoproteine, explicând astfel reducerea LDL-colesterolului. Deși efectul hipocolesterolemianteste mai redus decât cel al AGPN, AGMN (având doar o dublă legătură în moleculă și fiind, în consecință, mai rezistenți la acțiunea nocivă a radicalilor liberi) conferă moleculelor de LDL o susceptibilitate mai mică la oxidare, acestea devenind mai puțin aterogene. Mai mult, o dietă bogată în grăsimi mononesaturate menține un diametru crescut al particulelor de LDL, fapt important având în vedere că particulele de LDL mici și dense cresc riscul cardiovascular
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Bogdan Mircea Mihai, Cristina Mihaela Lăcătușu () [Corola-publishinghouse/Science/91969_a_92464]