1,689 matches
-
de familii: a) Metoda AFBAC (Affected Family Based Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul T cu cea din grupul NT pentru stabilirea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul T cu cea din grupul NT pentru stabilirea unei eventuale asociații. Practic, metoda AFBAC reprezintă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul T cu cea din grupul NT pentru stabilirea unei eventuale asociații. Practic, metoda AFBAC reprezintă o modalitate de a „crea artificial” un lot de control apropiat de caracteristicile populației generale, transformând studiul pe familii într-un studiu de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
avantajelor studiului pe familii în ceea ce privește evitarea fenomenului de „segregation-distortion.” b) Metoda TDT (Transmission Disequilibrium Test) (Spielman et al., 1993; Spielman și Ewans, 1996) - reprezintă cea mai frecvent folosită metodă de studiu pe familii. Constă în urmărirea eventualei transmisii preferențiale a alelelor unui anumit locus de la părinți la copiii afectați comparativ cu cei neafectați. În cazul părinților heterozigoți pentru un anumit locus, șansa de a transmite copiilor una dintre alele este egală cu 50% dacă nu există o asociere între una din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
metodă de studiu pe familii. Constă în urmărirea eventualei transmisii preferențiale a alelelor unui anumit locus de la părinți la copiii afectați comparativ cu cei neafectați. În cazul părinților heterozigoți pentru un anumit locus, șansa de a transmite copiilor una dintre alele este egală cu 50% dacă nu există o asociere între una din alele și boala respectivă. Devierea de la procentul de 50% așteptat (transmitere crescută a uneia dintre alele la afectați comparativ cu neafectați) va sugera asocierea alelei respective cu boala
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
unui anumit locus de la părinți la copiii afectați comparativ cu cei neafectați. În cazul părinților heterozigoți pentru un anumit locus, șansa de a transmite copiilor una dintre alele este egală cu 50% dacă nu există o asociere între una din alele și boala respectivă. Devierea de la procentul de 50% așteptat (transmitere crescută a uneia dintre alele la afectați comparativ cu neafectați) va sugera asocierea alelei respective cu boala. Metode derivate din TDT sunt reprezentate de ETDT (Extended TDT) (Sham și Curtis
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
heterozigoți pentru un anumit locus, șansa de a transmite copiilor una dintre alele este egală cu 50% dacă nu există o asociere între una din alele și boala respectivă. Devierea de la procentul de 50% așteptat (transmitere crescută a uneia dintre alele la afectați comparativ cu neafectați) va sugera asocierea alelei respective cu boala. Metode derivate din TDT sunt reprezentate de ETDT (Extended TDT) (Sham și Curtis, 1995) și PETDT (Pairwise Extended TDT) (Koeleman et al., 2000). Destul de frecvent TDT este citat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
copiilor una dintre alele este egală cu 50% dacă nu există o asociere între una din alele și boala respectivă. Devierea de la procentul de 50% așteptat (transmitere crescută a uneia dintre alele la afectați comparativ cu neafectați) va sugera asocierea alelei respective cu boala. Metode derivate din TDT sunt reprezentate de ETDT (Extended TDT) (Sham și Curtis, 1995) și PETDT (Pairwise Extended TDT) (Koeleman et al., 2000). Destul de frecvent TDT este citat ca un test de linkage, dar trebuie menționat că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
corectarea acestor erori (Gordon et al., 2004). c) Metoda ASP (Affected Sibling Pair) (Risch, 1990) - vezi și mai sus. Metoda se aplică doar familiilor multiplex și se folosește o tehnică de analiză a linkage-ului. În acest caz se compară procentul alelelor (ale unui anumit locus) moștenite de la părinți și care sunt identice la frații afectați de aceeași boală (Identical by Descent - IBD) cu procentul de 50% care reprezintă probabilitatea ca cei doi să moștenească aceleași alele în cazul în care gena
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
acest caz se compară procentul alelelor (ale unui anumit locus) moștenite de la părinți și care sunt identice la frații afectați de aceeași boală (Identical by Descent - IBD) cu procentul de 50% care reprezintă probabilitatea ca cei doi să moștenească aceleași alele în cazul în care gena nu este asociată bolii. d) Metoda Discordant Sib Pair (Spielman et al., 1998; Horvath et al., 1998) poate oferi informații utile în plus privind rolul factorilor genetici prin eliminarea contribuției factorilor comuni de mediu la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
că tiparea tuturor polimorfismelor SNP ale unei gene candidate este laborioasă și costisitoare. O alternativă care va permite reducerea numărului de SNP ce trebuie genotipate pentru elucidarea contribuției unei gene candidate provine din existența fenomenului de linkage disequilibrium (LD) între alelele unor polimorfisme SNP învecinate din cadrul aceleiași gene, iar uneori chiar din gene diferite. În populația generală, intervalul de LD între SNP învecinate este de regulă de 60-200 kbp (McVean et al., 2004). Astfel, devine posibilă efectuarea unor studii de tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
deja cunoscute, informația furnizată de alte polimorfisme (aflate în LD puternic cu cele tipate) fiind redundantă. Polimorfismele SNP care se află în LD cu alte SNP învecinate au primit numele de tagSNPs. Unitatea de măsură pentru gradul de LD între alelele a doi loci de tip SNP este r2 (Wang et al., 2005). Spre exemplu, o valoare r2 de 1 indică un linkage disequilibrium total (de 100%), și indică inutilitatea tipării ambelor polimorfisme SNP, fiind suficientă informația provenită din tiparea unui
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Wide Linkage Study) se bazează pe existența microsateliților (markerilor) care sunt secvențe ADN repetitive ale unui „bloc” de baze azotate (di-, tri- sau tetranucleotid). Lungimea microsateliților este variabilă în funcție de numărul de repetiții și reprezintă o caracteristică individuală - există multiple variante (alele) ale aceluiași microsatelit, indivizii putând fi diferențiați în funcție de numărul de repetiții. Microsateliții se află în afara zonelor codificante ale diferitelor gene, iar funcția lor nu este încă elucidată. Ei se află în linkage disequilibrium (se transmit în bloc) cu anumite alele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
alele) ale aceluiași microsatelit, indivizii putând fi diferențiați în funcție de numărul de repetiții. Microsateliții se află în afara zonelor codificante ale diferitelor gene, iar funcția lor nu este încă elucidată. Ei se află în linkage disequilibrium (se transmit în bloc) cu anumite alele ale genelor situate în imediata lor vecinătate. Secvența de baze azotate a microsateliților, precum și localizarea lor pe diferiții cromozomi au devenit accesibile în urma definitivării „Human Genome Project”. Screening-ul întregului genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
pe diferiții cromozomi au devenit accesibile în urma definitivării „Human Genome Project”. Screening-ul întregului genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora. Demonstrarea linkage-ului unor alele ale unui anumit microsatelit cu boala indică că în regiunea respectivă a cromozomului implicat se află un locus/genă de asociere cu boala. Regiunea identificată va fi ulterior restrânsă prin introducerea în analiză a mai multor microsateliți la intervale mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 (codonul 17) ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre17Ala în lanțul de aminoacizi. Studiile inițiale au arătat că acest polimorfism este asociat cu DZ tip 1 (alela 49G) pe un lot de familii din Italia și Spania, dar nu pe familii din UK și SUA (Nistico et al., 1996). Ulterior asocierea a fost confirmată pe un lot mare de familii din Franța, Spania, Italia, SUA (caucazieni și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
confirmată pe un lot de subiecți din Rusia (Chistiakov et al., 2001), dar nu și pentru populația din Danemarca (Larsen et al., 1999) sau UK (McCormack et al., 2001). În populația din România există o tendință de transmitere crescută a alelei 49G de către părinți la copiii diabetici dar asocierea nu este semnificativă statistic pe lotul studiat (Guja et al., 2000; Guja et al., 2002). Un alt polimorfism generat de un microsatelit (AT)n situat în regiunea 3’ netradusă a genei CTLA-4
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
familii din Finlanda și publicat în același an (Turpeinen et al., 2003). Asocierea cea mai puternică este a polimorfismului CT60 G/A cu boala Graves și tiroidita Hashimoto (p = 0,0005), efectul fiind ceva mai slab pentru DZ tip 1 (alela CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G diabetogenă se asociază cu niveluri scăzute de sCTLA 4, ceea ce ar putea explica un deficit de blocare a receptorilor CD80/CD86 și, consecutiv, o tendință la exacerbarea răspunsurilor imune T celulare cu risc crescut pentru autoimunitate (Ueda et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
încă evidențiate cu certitudine mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) ar putea fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 este mai redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și la nivelul celorlalți loci asociați bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele HLA de clasa a II-a în generarea riscului de apariție a DZ tip 1 (Einarsdottir et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 este mai redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și la nivelul celorlalți loci asociați bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele HLA de clasa a II-a în generarea riscului de apariție a DZ tip 1 (Einarsdottir et al., 2003). 9.2. GENA LYP/PTPN PE CROMOZOMUL 1p13 Una dintre genele candidate pentru DZ tip 1 care a intrat mai recent
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Bottini et al., 2004). Acest polimorfism pare a influența capacitatea de legare a moleculei LYP la kinaza Csk, cu posibilă relevanță asupra activării limfocitelor T (Cloutier et al., 1999, Bottini et al., 2004). În 2004, Bottini și colaboratorii descriu asocierea alelei PTPN-1858(T)/620Trp cu riscul crescut pentru DZ tip 1 prin analizarea a două loturi independente (294 cazuri/395 subiecți control din SUA, 174 cazuri/214 subiecți control din Sardinia). Asocierea a fost apoi foarte rapid confirmată de grupul prof.
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
confirmată de grupul prof. John Todd din Cambridge pe mai multe populații (Smyth et al., 2004). Astfel, pe un lot de 791 familii din UK, 336 familii din SUA și 261 familii din România, asocierea a fost puternic semnificativă pentru alela PTPN-1858(T) (p = 5,62 x 10-14), ea fiind stabilită și pe un lot de 1573 cazuri și 1718 subiecți de control din UK. În ansamblu, analiza datelor pentru lotul de familii și cel de cazuri/control a dus gradul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
a dus gradul de semnificativitate statistică până la p = 6,02 x 10-27, impunând gena LYP/PTPN22 drept al patrulea locus asociat în mod cert cu DZ tip 1 (Smyth et al., 2004). Nu s-a putut stabili nici o interacțiune între alelele LYP/PTPN22 și cele ale locusurilor IDDM1 - HLA, IDDM2 - Ins-VNTR și IDDM12 - CT60. În plus, analizând un lot de tip cazuri/control pentru boala Graves (901 cazuri/833 subiecți control) autorii demonstrează asocierea alelei PTPN-1858(T) și cu această boală
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
a putut stabili nici o interacțiune între alelele LYP/PTPN22 și cele ale locusurilor IDDM1 - HLA, IDDM2 - Ins-VNTR și IDDM12 - CT60. În plus, analizând un lot de tip cazuri/control pentru boala Graves (901 cazuri/833 subiecți control) autorii demonstrează asocierea alelei PTPN-1858(T) și cu această boală autoimună tiroidiană, indicând că acest locus ar putea avea un efect de modificare a predispoziției pentru autoimunitate în general (Smyth et al., 2004). Este interesant că locusul LYP/PTPN22 este cea mai bună exemplificare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]