5,517 matches
-
distribuție tisulară diferite: HLA de Clasa I și HLA de Clasa a II-a (fig. 6.1). După cum se observă în figura 6.1, regiunea HLA clasa a II-a de pe cromozomul 6p21 mai cuprinde genele TAP (Transporters associated with Antigen Processing) și LMP (Large Multifunctional Protease), amândouă implicate în prelucrarea antigenelor și expresia genelor HLA pe suprafața celulară. Regiunea HLA de clasa I mai cuprinde genele MICA și MICB, implicate în sinteza moleculelor de clasa I. În cadrul complexului MHC mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
a II-a (fig. 6.1). După cum se observă în figura 6.1, regiunea HLA clasa a II-a de pe cromozomul 6p21 mai cuprinde genele TAP (Transporters associated with Antigen Processing) și LMP (Large Multifunctional Protease), amândouă implicate în prelucrarea antigenelor și expresia genelor HLA pe suprafața celulară. Regiunea HLA de clasa I mai cuprinde genele MICA și MICB, implicate în sinteza moleculelor de clasa I. În cadrul complexului MHC mai există un grup de gene (denumite și de clasa a III
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și ?3, domenii care pot fi clivate de pe suprafața celulară cu ajutorul papainei. Fiecare din cele trei domenii extracelulare conține aproximativ 90 de aminoacizi. Domeniile ?1 și ?2 conțin mai multe punți disulfidice și participă la formarea regiunii de legare a antigenelor la molecula HLA de clasa I. Domeniul ?3 se continuă cu domeniul transmembranar și are o structură asemănătoare cu cea a regiunii „constante” a imunoglobulinelor (Immunoglobulin-like) (Williams și Barclay, 1989). Punga de legare a antigenului (fig. 6.2) prezintă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
formarea regiunii de legare a antigenelor la molecula HLA de clasa I. Domeniul ?3 se continuă cu domeniul transmembranar și are o structură asemănătoare cu cea a regiunii „constante” a imunoglobulinelor (Immunoglobulin-like) (Williams și Barclay, 1989). Punga de legare a antigenului (fig. 6.2) prezintă o podea (8 catene aminoacidice paralele cu structură secundară spațială de foaie plisată de tip β) la formarea căreia participă în proporții egale fiecare din domeniile ?1 și ?2, precum și doi pereți laterali (cu structură secundară
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
doi pereți laterali (cu structură secundară ? helicoidală) unul parte a domeniului ?1, iar celălalt a domeniului ?2 (Nepom și Taurog, 2005). Cele două capete ale ? helixurilor domeniilor ?1 și ?2 converg și închid practic punga de legare a antigenului (Bjorkman et al., 1987). Pentru moleculele HLA-A și HLA-B, punga de legare a antigenelor are dimensiuni de aproximativ 3 × 1,2 nm, ea fiind mai largă în cazul moleculelor HLA-C. Regiunea transmembranară constă din aproximativ 25 de reziduuri aminoacidice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
a domeniului ?2 (Nepom și Taurog, 2005). Cele două capete ale ? helixurilor domeniilor ?1 și ?2 converg și închid practic punga de legare a antigenului (Bjorkman et al., 1987). Pentru moleculele HLA-A și HLA-B, punga de legare a antigenelor are dimensiuni de aproximativ 3 × 1,2 nm, ea fiind mai largă în cazul moleculelor HLA-C. Regiunea transmembranară constă din aproximativ 25 de reziduuri aminoacidice hidrofobe, cu o structură ?-helicoidală. În sfârșit, regiunea intracitoplasmatică hidrofilă cuprinde aproximativ 30 de aminoacizi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
B și C codifică lanțul greu (?) al moleculei HLA respective. Ele sunt formate din 8 exoni. Exonul 1 codifică peptidul de inițiere a transcripției („Leader peptide”). Exonii 2 și 3 codifică domeniile extracelulare ?1 și ?2 (de legare a antigenului) și prezintă numeroase polimorfisme genice. Exonul 4 codifică domeniul extracelular ?3 iar exonul 5 codifică regiunea transmembranară. În sfârșit, exonii 6 și 7 codifică regiunea intracitoplasmatică. Polimorfismele de la nivelul exonilor 2 și 3 induc variabilitatea structurală a moleculelor HLA de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
?3 iar exonul 5 codifică regiunea transmembranară. În sfârșit, exonii 6 și 7 codifică regiunea intracitoplasmatică. Polimorfismele de la nivelul exonilor 2 și 3 induc variabilitatea structurală a moleculelor HLA de clasa I și sunt responsabile pentru specificitatea de legare a antigenelor. Au fost descrise până în prezent sute de alele HLA de clasa I, tiparea acestora făcându-se de rutină în cazul transplantului de organe pentru a se stabili histocompatibilitatea donator/primitor (Cox et al., 2003). Astfel, până în iulie 2002, Comitetul OMS
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
domeniilor ?3 și β2m ale moleculelor de clasa I, prezintă unele similitudini structurale cu domeniile constante ale imunoglobulinelor și amândouă prezintă punți disulfidice cuprinzând aproximativ 56 de aminoacizi. Domeniile ?1 și ?1 participă împreună la formarea pungii de legare a antigenului la molecula HLA clasa a II-a (Bjorkman, 1997). Domeniul ?1 prezintă, spre deosebire de domeniul ?1, o punte disulfidică între pozițiile 15 și 79 care creează o buclă de 64 aminoacizi (Kappes și Strominger, 1988). Deși aparent domeniile ?1 și ?1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Deși aparent domeniile ?1 și ?1 ale moleculelor de clasa a II-a prezintă puține similitudini cu domeniile ?1 și ?2 ale moleculelor de clasa I, prezența unor reziduuri aminoacidice similare în pozițiile cheie de la nivelul pungii de legare a antigenului (cu realizarea unei conformații tridimensionale asemănătoare) sugerează totuși originea comună a moleculelor de clasa I și a II-a ca derivați dintr-o ramură comună a familiei imunoglobulinelor. În ceea ce privește punga de legare a antigenului (fig. 6.3), spre deosebire de moleculele de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de la nivelul pungii de legare a antigenului (cu realizarea unei conformații tridimensionale asemănătoare) sugerează totuși originea comună a moleculelor de clasa I și a II-a ca derivați dintr-o ramură comună a familiei imunoglobulinelor. În ceea ce privește punga de legare a antigenului (fig. 6.3), spre deosebire de moleculele de clasa I, la HLA de clasa a II-a aceasta are mai degrabă forma unui șanț deschis la ambele capete (Brown et al., 1993), pereții laterali ai căruia sunt formați de două structuri aminoacidice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
format de lanțul ?1, iar celălalt de lanțul β1. Astfel, peptidele care pot fi legate de către moleculele de clasa a II-a variază foarte mult în lungime, ele putând ieși în afară la ambele capete ale „șanțului” de legare al antigenului (Nepom și Taurog, 2005). Regiunile transmembranare ale lanțurilor ? și β conțin reziduuri aminoacidice hidrofobe și formează structuri ?-helicoidale strâns împachetate împreună. Regiunile intracitoplasmatice conțin aproximativ 15 aminoacizi fiecare și sunt în general mult mai scurte decât cele ale moleculelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
peptidul leader, exonii 2 și 3 codifică cele două domenii extracelulare, iar exonul 4 codifică regiunea transmembranară și cea intracitoplasmatică. În general, polimorfismele de la nivelul exonului 2 determină modificări ale domeniului ?1 care participă la formarea pungii de legare a antigenului. Genele care codifică lanțurile β sunt formate din 6 exoni. Primul exon codifică peptidul leader, exonii 2 și 3 codifică cele două domenii extracelulare, exonul 4 codifică regiunea transmembranară, iar exonul 5 codifică regiunea intracitoplasmatică. În general, polimorfismele de la nivelul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
3 codifică cele două domenii extracelulare, exonul 4 codifică regiunea transmembranară, iar exonul 5 codifică regiunea intracitoplasmatică. În general, polimorfismele de la nivelul exonului 2 se reflectă în modificări ale domeniului extracelular β1, care participă la formarea pungii de legare a antigenului. Astfel, la realizarea variabilității HLA de clasa a II-a și la determinarea specificității de legare a antigenelor participă atât polimorfisme ale genelor A cât și ale genelor B, în general de la nivelul exonului 2. În cazul HLA de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
general, polimorfismele de la nivelul exonului 2 se reflectă în modificări ale domeniului extracelular β1, care participă la formarea pungii de legare a antigenului. Astfel, la realizarea variabilității HLA de clasa a II-a și la determinarea specificității de legare a antigenelor participă atât polimorfisme ale genelor A cât și ale genelor B, în general de la nivelul exonului 2. În cazul HLA de clasa a II-a, secvențializarea exonului 2 este condiția minimă impusă în vederea acreditării/denumirii unor noi alele/molecule HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
fi exprimate. Pentru moleculele HLA DR, lanțul ? este codificat de o singură genă, și anume HLA DRA. Aceasta, spre deosebire de genele DPA1 și DQA1 nu prezintă nici un polimorfism, astfel încât variabilitatea structurală a moleculelor HLA DR (și specificitățile de legare a antigenelor) este asigurată doar de variațiile genelor DRB. În ceea ce privește acestea din urmă, există 9 gene diferite și anume DRB1, DRB2, până la DRB9. Genele HLA DRB2, DRB6, DRB7, DRB8, DRB9 și DRB10 nu sunt niciodată exprimate (pseudogene) dar pot apărea pe diferitele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
celulelor respective. Spre exemplu, pentru moleculele HLA de clasa I determinarea tipurilor HLA A, B și C s-a făcut începând din anii ’50-’70 cu ajutorul allo-antiserurilor obținute de la femei multipare, care în cursul sarcinilor au dezvoltat anticorpi îndreptați împotriva antigenelor de origine paternă exprimate pe suprafața celulelor fetale (Nepom și Taurog, 2005). Serotipurile respective au fost etichetate cu numere consecutive, spre exemplu HLA-A1, -A2, HLA-B1, -B2 etc. Practic tipul HLA serologic (corespunzător unui tip particular de moleculă HLA de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
4 sau 5 cifre care desemnează varianta genică corespunzătoare. Primele două cifre reprezintă grupul alelic (și corespunde de regulă unui anumit tip molecular HLA determinat serologic). De exemplu, HLA-A*03 desemenază grupul de gene care codifică lanțul ? al antigenului tip A3 din clasa I. Pseudogena reprezintă o secvență ADN care se aseamănă mult cu o genă reală, dar care nu are nici o funcție datorită apariției unui codon de stop, a unei deleții importante sau a altei alterări structurale. Ar
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
reticulului endoplasmic (Erp57), ambele membre ale unei familii de proteine de legare/transport denumite generic „chaperone” (Nepom și Taurog, 2005). Ulterior, pentru transferul moleculei HLA de clasa I către suprafața celulară este necesară preluarea la nivelul pungii de legare a antigenului a peptidului ce va fi prezentat, proces în care intervin proteinele: calreticulina, TAP (Transporters associated with Antigen Processing), TAP-binding proteins (Tapasin) etc. (Parham, 1999; Klein și Sato, 2000). Transportul spre membrana celulară se face prin intermediul aparatului Golgi. În lipsa proteinelor TAP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și Taurog, 2005). Ulterior, pentru transferul moleculei HLA de clasa I către suprafața celulară este necesară preluarea la nivelul pungii de legare a antigenului a peptidului ce va fi prezentat, proces în care intervin proteinele: calreticulina, TAP (Transporters associated with Antigen Processing), TAP-binding proteins (Tapasin) etc. (Parham, 1999; Klein și Sato, 2000). Transportul spre membrana celulară se face prin intermediul aparatului Golgi. În lipsa proteinelor TAP spre exemplu, furnizarea de peptide antigenice către moleculele de clasa I nascente încetează, acestea devin instabile și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Raghavan, 1999; de la Salle et al., 1999). 6.4.2. Moleculele HLA de clasa a II-a Sunt exprimate în mod obișnuit doar pe un subgrup de celule ale sistemului imun, subgrup care include limfocitele B și celulele prezentatoare de antigen incluzând limfocitele T activate, monocitele, macrofagele, celulele Langerhans din epiderm, celulele Kupffer din ficat, celulele dendritice și celulele epiteliale timice (Klein, 1986). Cu toate acestea, sub influența interferonului gamma (IFN-?) și alte tipuri celulare pot exprima molecule HLA de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
din epiderm, celulele Kupffer din ficat, celulele dendritice și celulele epiteliale timice (Klein, 1986). Cu toate acestea, sub influența interferonului gamma (IFN-?) și alte tipuri celulare pot exprima molecule HLA de clasa a II-a, ceea ce le permite să prezinte antigenele la nivelul situsurilor inflamatorii (Skoskiewicz et al., 1985). Astfel, celulele endoteliale și cele din capilarele limfatice din majoritatea țesuturilor pot exprima molecule de clasa a II-a. În plus, acestea pot fi exprimate și pe celulele epiteliale din unele organe
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
terminal (peptidul leader). Ulterior are loc clivarea peptidului leader, glicozilarea lanțului aminoacidic și asocierea celor două lanțuri (? și ?). Asocierea celor două lanțuri este obligatorie pentru expresia moleculei pe suprafața celulară (Owen et al., 1981), după cum este și legarea antigenului care va fi prezentat către limfocitele T helper. În cazul moleculelor de clasa a II-a, o particularitate o reprezintă asocierea acestora în interiorul reticulului endoplasmatic cu o moleculă de tip chaperone care a primit denumirea de „lanț invariabil” (invariable chain
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de clasa I), precum și de a direcționa moleculele de clasa a II-a către compartimente citoplasmatice post-Golgi denumite endozomi. Astfel, asocierea moleculei HLA de clasa a II-a cu peptidul ce va fi prezentat la nivelul pungii de legare a antigenului nu are loc în reticulul endoplasmatic și nici în cisternele aparatului Golgi, ci după fuziunea veziculelor care conțin moleculele de clasa a II-a cu endozomii care furnizează peptidele exogene prelucrate enzimatic (Parham et al., 1999; Turley et al., 2000
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
a rezolva această problemă a fost apariția moleculelor HLA (self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]