1,540 matches
-
cu dietă sau metformin, declinul funcției beta celulare s-a manifestat de la început și a avut un caracter progresiv pe durata celor 6 ani de urmărire. Astfel, pe o durată a urmăririi de 5 ani, deteriorarea inexorabilă a funcției beta celulare a fost determinantul major al înrăutățirii controlului diabetului. La pacienții tratați numai cu dietă, rata declinului a fost apreciată ca o scădere semnificativă a funcției beta-celulare de 1,5% pe an. Datele UKPDS subliniază că diabetul tip 2 este caracterizat
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
controlului diabetului. La pacienții tratați numai cu dietă, rata declinului a fost apreciată ca o scădere semnificativă a funcției beta-celulare de 1,5% pe an. Datele UKPDS subliniază că diabetul tip 2 este caracterizat de scăderea progresivă a funcției beta celulare; această scădere începe cu mulți ani înainte de debutul clinic al bolii și nu a fost influențată de nici unul din tratamentele folosite: dietă, sulfonilureice sau metformin. După cum a fost arătat anterior, deficiența beta celulară este prezentă și poate fi evidențiată la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
putea spune că diabetul zaharat tip 2 este expresia eșecului (programat genetic?) aparatului beta celular în efortul de compensare a rezistenței la insulină. 5. Mecanismele de compensare a rezistenței la insulină În cadrul acestor mecanisme se vor discuta remodelarea masei beta celulare (creșterea și reducerea masei beta celulare) și modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulinei. Odată cu descoperirea dozării radioimunologice a insulinei in anul 1960, Yalow și Berson (169) au remarcat că pacienții cu diabet zaharat „de maturitate” (actualmente clasificați ca diabet
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
2 este expresia eșecului (programat genetic?) aparatului beta celular în efortul de compensare a rezistenței la insulină. 5. Mecanismele de compensare a rezistenței la insulină În cadrul acestor mecanisme se vor discuta remodelarea masei beta celulare (creșterea și reducerea masei beta celulare) și modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulinei. Odată cu descoperirea dozării radioimunologice a insulinei in anul 1960, Yalow și Berson (169) au remarcat că pacienții cu diabet zaharat „de maturitate” (actualmente clasificați ca diabet zaharat tip 2), comparativ cu indivizii
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
insulinorezistență prin creșterea secreției de insulină. Creșterea secreției de insulină este realizată prin două mecanisme: remodelarea masei beta celulare și creșterea cantității de insulină secretată per celulă prin modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulină. 5.1. Remodelarea masei beta celulare Studii anatomo-patologice la om au sugerat că masa betacelulară suferă un proces de remodelare în cursul vieții. În 1985 Klöppel și colab. (73) au publicat un studiu necroptic pe 25 subiecti: 14 subiecți cu diabet zaharat tip 2 și 11
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
în comparație cu subiecții neobezi. Pe de altă parte, subiecții cu diabet zaharat au avut o masă beta celulară redusă cu 50% față de subiecții nediabetici cu un index al masei corporale similar. Aceste date sugerează că există o creștere a masei beta celulare în condițiile rezistenței la insulină, dar această creștere este limitată la subiecții diabetici comparativ cu subiecții nediabetici cu un index similar al masei corporale. Masa beta celulară este factorul major de care depinde cantitatea de insulină ce poate fi secretată
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
preliminare ale bolii până la dezvoltarea diabetului clinic manifest. În faza inițială, când toleranța la glucoză este încă normală, animalele cresc în greutate, devin obeze au rezistență la insulină și prezintă o creștere a răspunsului insulinosecretor concomitent cu creșterea masei beta celulare. Instalarea fazei clinic manifestă a diabetului zaharat este însoțită de scăderea secreției de insulină și diminuarea masei beta celulare. Studii experimentale pe sobolani: - La șobolani adulți infuzați cu o cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
cresc în greutate, devin obeze au rezistență la insulină și prezintă o creștere a răspunsului insulinosecretor concomitent cu creșterea masei beta celulare. Instalarea fazei clinic manifestă a diabetului zaharat este însoțită de scăderea secreției de insulină și diminuarea masei beta celulare. Studii experimentale pe sobolani: - La șobolani adulți infuzați cu o cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat o creștere cu 50% a masei beta celulare. Această creștere s-a produs predominant prin creșterea replicării (de 4
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
este însoțită de scăderea secreției de insulină și diminuarea masei beta celulare. Studii experimentale pe sobolani: - La șobolani adulți infuzați cu o cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat o creștere cu 50% a masei beta celulare. Această creștere s-a produs predominant prin creșterea replicării (de 4 -5 ori) și prin hipertrofierea (8) celulelor beta pancreatice. - La șobolanul obez nediabetic Zucker Fatty, masa beta celulară crește de 4 ori între a 6-a și a 12
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
induc moartea celulară. Aceste semnale, coordonate în cadrul unui mecanism extrem de precis, permit reglarea dinamică a masei beta celulară. Aceasta poate să crească sau să scadă în funcție de nevoi. Procesele implicate în reglarea dinamică a masei beta celulare sunt : creșterea masei beta celulare (prin replicare, neogeneză și modificările volumului celulelor) pe de o parte și scăderea masei beta celulare (prin predominanța morții celulare) pe de altă parte. Modificări ale proceselor implicate pot antrena modificari importante ale masei beta celulare. 5.2. Creșterea masei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
beta celulară. Aceasta poate să crească sau să scadă în funcție de nevoi. Procesele implicate în reglarea dinamică a masei beta celulare sunt : creșterea masei beta celulare (prin replicare, neogeneză și modificările volumului celulelor) pe de o parte și scăderea masei beta celulare (prin predominanța morții celulare) pe de altă parte. Modificări ale proceselor implicate pot antrena modificari importante ale masei beta celulare. 5.2. Creșterea masei beta celulare Masa beta celulară poate crește prin hipertrofia celulelor beta sau prin creșterea (hiperplazie) lor
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
sunt : creșterea masei beta celulare (prin replicare, neogeneză și modificările volumului celulelor) pe de o parte și scăderea masei beta celulare (prin predominanța morții celulare) pe de altă parte. Modificări ale proceselor implicate pot antrena modificari importante ale masei beta celulare. 5.2. Creșterea masei beta celulare Masa beta celulară poate crește prin hipertrofia celulelor beta sau prin creșterea (hiperplazie) lor numerică. Hipertrofia celulelor beta este un mecanism de adaptare rapid la nevoile crescute pentru insulină. Date experimentale obținute pe șobolani
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
replicare, neogeneză și modificările volumului celulelor) pe de o parte și scăderea masei beta celulare (prin predominanța morții celulare) pe de altă parte. Modificări ale proceselor implicate pot antrena modificari importante ale masei beta celulare. 5.2. Creșterea masei beta celulare Masa beta celulară poate crește prin hipertrofia celulelor beta sau prin creșterea (hiperplazie) lor numerică. Hipertrofia celulelor beta este un mecanism de adaptare rapid la nevoile crescute pentru insulină. Date experimentale obținute pe șobolani ZDF (Zucker Diabetic Fatty) sugerează că
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
Aceste insule au răspuns la stimularea cu glucoză și au produs, după ce au fost implantate la șoarecele NOD, remisia diabetului. b. Diviziunea celulelor beta pancreatice. Acest proces pare a fi factorul principal de menținere și, eventual, creștere al masei beta celulare la adult. Diviziunea celulelor beta pancreatice este observată în cursul perioadei fetale și perinatal, și de asemenea în pancreasul adult. Mărimea masei beta celulare este rezultatul raportului între neoformarea și moartea (produsă prin îmbătrânire, prin apoptoză sau prin necroză) celulelor
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
plus, glucoza furnizează o platformă permisivă pentru proliferarea indusă de factorii de creștere. Se consideră că activarea IRS și transductia semnalului via PI3-K este esențială pentru mitogeneza beta celulară indusă de glucoză. Între ceilalți factori implicați în reglarea masei beta celulare sunt mai importanți insulina, IGF-1 și IGF-2, hormonul de creștere (GH), prolactina (PRL), hormonul lactogen placentar (PL), leptina, glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Insulina stimulează diviziunea celulară a insulelor și celulelor ductale pancreatice. Efectul de stimulare al multiplicării celulelor betapancreatice este dependent
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
șoareci lipsa receptorului insulinei sau a proteinelor IRS-1 sau IRS-2 (defecte induse experimental prin tehnici de inginerie genetică) s-a însoțit de rezistență la insulină. In cazul lipsei IRS-1, rezistența la insulină a putut fi compensată prin creșterea masei beta celulare. Lipsa IRS-2 a fost însă însoțită de reducerea importantă a masei beta celulare și instalarea diabetului zaharat. IRS-2 este o proteină intracelulară care, la nivelul celulei beta pancreatice, funcționează ca un „nod” comun pe calea transmiterii semnalului de activare a
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
și PRL este de asemenea marcat crescută la nivelul insulelor pancreatice ale șobolanilor gestanți (103). În acest fel efectul de creștere al rezistenței la insulină este însoțit de efectul mitogen asupra celulelor beta pancreatice care permite adaptarea (remodelarea) masei beta celulare în raport cu nevoile crescute de insulină. Efectul GH și al PRL asupra insulelor umane adulte este mult mai puțin evident decât asupra insulelor de șobolan, probabil datorită expresiei reduse a receptorilor GH și PRL la nivelul insulelor umane. Aceasta observație reflectă
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
asupra insulelor umane adulte este mult mai puțin evident decât asupra insulelor de șobolan, probabil datorită expresiei reduse a receptorilor GH și PRL la nivelul insulelor umane. Aceasta observație reflectă importanța efectului acestor hormoni asupra reglării adaptative a masei beta celulare. Efectul diabetogen al GH este diferit în functie de specie și vârstă: GH nu este diabetogen la șobolani, dar este diabetogen, probabil datorită nivelului scăzut al expresiei receptorului său la nivelul insulelor, la câinele adult și la om (25). O
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a factorului circulant de creștere a celulelor beta pancreatice și/sau medierea efectului pe calea semnalizării receptorului insulinei, sau posibilitatea ca insulina însăși să fie acest factor circulant de creștere a celulelor beta pancreatice (37). 5.3. Scăderea masei beta celulare Moartea beta celulară poate surveni pe două căi distincte: -necroza: se instalează în urma expunerii la agenți toxici sau stress sever. Este caracterizată prin depleția ATP celular, creșterea volumului celular și ruperea membranei celulare cu scurgerea în exterior a conținutului celular
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
calciului în citozolul celulei beta pancreatice, să se însoțească de inducția apoptozei celulare. 5.4. Modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulină Creșterea secreției de insulină în condițiile rezistenței la insulină nu este decât parțial explicată prin creșterea masei beta celulare. În experimente utilizând pancreas izolat perfuzat de șobolan s-a constatat că, la nivele «substimulatoare» ale glucozei (între 76 și 101 mg/dl) în lichidul de perfuzie, secreția de insulină a pancreasului provenind de la animale obeze cu rezistență la insulină
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
dl) în lichidul de perfuzie, secreția de insulină a pancreasului provenind de la animale obeze cu rezistență la insulină a fost de 10 ori mai mare decât a pancreasului provenind de la animale de control slabe. În același timp volumul masei beta celulare a fost crescut numai de 4 ori iar conținutul DNA per insulă de numai 3,5 ori fapt care a sugerat că expansiunea masei beta celulare nu poate explica decât în parte creșterea secreției de insulină. În aceste condiții (nivel
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a pancreasului provenind de la animale de control slabe. În același timp volumul masei beta celulare a fost crescut numai de 4 ori iar conținutul DNA per insulă de numai 3,5 ori fapt care a sugerat că expansiunea masei beta celulare nu poate explica decât în parte creșterea secreției de insulină. În aceste condiții (nivel al glucozei în lichidul de perfuzie între 76 și 101 mg/dl) oxidarea glucozei a fost de 12 ori mai mare la nivelul insulelor provenite de la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
zile consecutiv) induce intoleranța la glucoză la rudele de gradul 1, normoglicemice, ale unor pacienți cu diabet tip 2. Deteriorarea toleranței la glucoză s-a manifestat doar la cei care prezentau deja o diminuare (anterioară administrării dexametazonei) a funcției beta celulare. Autorii conchid că subiecții respectivi nu au avut capacitatea de a crește suficient răspunsul beta celular astfel încât să compenseze rezistența la insulină indusă prin administrarea dexametazonului. Până în prezent nu au fost identificate modificările genice posibil implicate in afectarea răspunsului de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
expresie este reglata de glucoză (121, 234). 3.4. Tanis Genă tanis (alcătuită din 6 exoni și 5 introni formați din 1155 nucleotide și localizați pe cromozomul 15q26.3) exprimă un peptid alcătuit din 189 ĂĂ, având caracteristicile unui receptor celular de suprafață, posedând o singură ansa transmembranară în vecinătatea NH2-terminal (AA26-48). Moleculă peptidică tanis posedă regiuni posibile de fosforilare și glicozilare (234). Genă tanis este exprimată în hepatocite. Întrucât proteină tanis interacționează cu amiloidul seric A (o altă moleculă produsă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
fi determinați în sânge (154). Interesant de notat că ÎL-6 este exprimat și în celulele β pancreatice, fără a se cunoaște încă semnificația fiziologica sau fiziopatologica a prezenței sale. Este posibil ca insulinorezistența să fie un inductor al producției β celulare de ÎL-6, care prin suprasolicitare să conducă la o disfuncție secretorie insulinică (197). Între proteină C reactiva (unul din principalii reactanți de faza acută secretați în ficat) și ÎL-6 există o corelație puternică (12), iar în insuficientă renală terminală, concentrația
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]