1,644 matches
-
defini incivilitatea și a Înțelege deriva actuală a acestui cuvânt, trebuie să ne asumăm trei sarcini prealabile: ă să nu amestecăm Între ele toate formele de violență (Lorrain, 1999, p. 23); ă să plasăm fenomenele observate În contextul general al dereglărilor socio-economice; ă să clarificăm nelămuririle legate de utilizarea termenului. Intuim pericolele pe care le prezintă punerea pe același plan a mai multor tipuri de violență, cu riscul de a suscita un sentiment difuz de nesiguranță și de impunitate (În caz
Dicționarul alterității și al relațiilor interculturale by Gilles Ferreol () [Corola-publishinghouse/Science/1934_a_3259]
-
pigmentosum, în care celulele prezintă deficiențe în mecanismele de reparare a leziunilor ADN induse de iradierea UV, ceea ce condiționează dezvoltarea neoplaziilor tegumentare multiple, mai ales în copilărie. În ataxie telangiectazie, sensibilitatea la radiațiile ionizante stă la baza riscului crescut pentru dereglări mieloide. Ambele sindroame prezintă heterogenitate genetică, de unde s-a dedus că au la bază intervenția unui sistem genic multiplu, ceea ce explică existența în aceste cazuri, a unor grupe multiple de complementație genică. Astfel, în Xeroderma pigmentosum au fost identificate două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind în ipostaza lor extracromozomală ca DM. Toate aceste date reprezintă argumente incontestabile pentru admiterea existenței unei baze ereditare a malignizării celulare. O descoperire de mare importanță în înțelegerea naturii cancerului a fost aceea că elementul central în malignizare este dereglarea funcționării protooncogenelor. Figura 17.1. Amplificarea ADN și transformarea malignă: A. Mecanismul amplificării ADN și interconversia DM ' HSR (modificat din Cooper, 1995); B. Cariotip de hamster chinezesc în bandare G : sus - cromozomi din linia ceulară CHO de tip normal (sălbatic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ele codifică pentru componente ale sistemului celular de transducție a semnalelor, pentru factori de creștere și receptori pentru factori de creștere, transductori intracelulari și pentru factori nucleari de transcriere (TF). Activarea protooncogenelor se realizează prin mutație genică, amplificare genică și dereglarea expresiei genice a acestora. Schimbările în morfologia și comportamentul celulelor manifestate în diferitele etape ale dezvoltării tumorale reflectă acumularea progresivă de mutații genice în celula tumorală. Modificări genetice specifice sunt caracteristice unor tumori ce apar în anumite țesuturi (Cohet, 2001
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și comportamentul celulelor manifestate în diferitele etape ale dezvoltării tumorale reflectă acumularea progresivă de mutații genice în celula tumorală. Modificări genetice specifice sunt caracteristice unor tumori ce apar în anumite țesuturi (Cohet, 2001). În cursul dezvoltării celulelor tumorale, apar numeroase dereglări ale mecanismelor de reparare a leziunilor induse în ADN sub acțiunea mutagenilor și carcinogenilor, precum și perturbații ale apoptozei normale. Protooncogenele codifică pentru reglatori pozitivi, proteine care asigură un control pozitiv al ciclului celular, fiind funcționale în perioada dezvoltării embrionare, când
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce stimularea funcțională a unei protooncogene normale, situată la distanță mare, de ordinul miilor de perechi de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei. Infecția cronică cu virusul hepatitei B, în al cărui genom nu se află oncogene, induce o dereglare a activității genelor celulare, prin interferența reglatorilor diviziunii celulare cu proteine specific virale, perturbarea acțiunii reglatoare a acestora și stimularea proliferării anarhice a celulei gazdă. Infecția cu virusuri nu este eficientă pentru inducerea transformării maligne, fiind necesară intervenția și a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost denumit factor de creștere de origine plachetară și a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Transformarea malignă este intim legată de dereglarea mecanismelor care modulează diviziunea celulară. Ciclul celular al celulei eucariote are două componente: interfaza sau compartimentul replicativ și mitoza sau compartimentul distributiv (fig. 18.1): a) Interfaza sau compartimentul sintetic (replicativ) realizează dublarea cantitativă a componentelor moleculare ale celulei-mamă în vederea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce diferențierea celulară postmitotică, în locul unei evoluții celulare specifice. În plus, introducerea oncogenelor activate src, ras sau raf în celulele PC12, induce în mod similar diferențierea neuronală terminală. La om, mutațiile protooncogenei ret stau la baza etiologiei bolii Hirschprung, o dereglare genetică comună, cu o incidență de 1 la 5000 de nașteri, datorată dezvoltării defectuoase a sistemului nervos enteric, ceea ce conduce la ocluzie intestinală, ca urmare a absenței celulelor ganglionare autonome. Gena mutantă declanșatoare a maladiei are aceeași localizare cromozomală cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
termen scurt (ce apare în decurs de câteva minute de la stimulul primar) în răspunsuri celulare pe termen lung, care durează ore sau chiar zile. Deoarece reglarea expresiei protooncogenelor nucleare este intrinsecă funcției lor, activarea protooncogenelor nucleare apare adeseori printr-o dereglare a expresiei lor. S-a constatat că gena c-myc este o țintă frecventă de integrare a ADN proviral și pentru rearanjări cromozomale, ambele evenimente promovând exprimarea lui c-myc, fie la nivel înalt, fie într-un moment nepotrivit al activității celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tirozin-kinazei, fiind activată în aval de RAS și apoi servind la activarea unei cascade de protein kinaze, care în cele din urmă declanșează proliferarea celulară. Astfel, activitatea proteinserin/treonin-kinazelor, ca proteine oncogenice, extinde conceptul potrivit căruia transformarea celulară este consecința dereglării activității unei enzime care în mod normal transduce semnalele intracelulare, prin legarea factorului de creștere (Cooper, 1995). Cei mai importanți receptori pentru factorii de creștere implicați în transformarea malignă sunt receptorii transmembranari cu funcție tirozinkinazică. S-au identificat cel puțin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
factor, în esența sa un mitogen potent pentru celulele mezenchimale, cum sunt fibroblastele. Factorii de creștere polipeptidici induc proliferarea celulelor țintă în cultură. Se înțelege de la sine că producția anormală a unui factor de creștere, realizată ca urmare a unei dereglări celulare induce stimularea continuă a proliferării celulare, culminând cu transformarea malignă. Multe celule Imunogenetică și Oncogenetică 333 transformate produc factori de creștere, susținând ipoteza lui G. Todaro, enunțată în anul 1977, potrivit căreia stimularea autocrină a creșterii celulare poate conduce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia FGF este consecința stimulării autocrine a celulei, printr-un factor de creștere la care ea răspunde în mod normal. Factorul epidermal de creștere (EGF) a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele mai simple celule (protoctiste) până la om, există gene normale care controlează reglarea creșterii și diviziunii celulare (proliferarea celulară). Aceste gene au fost numite PROTOONCOGENE. Cât timp protooncogenele funcționează normal, celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său genetic. Dereglarea activității acestor gene, ca urmare a mutației sau a acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de 3056 aminoacizi cu o GM de 350 kDA ce este activată de producerea de rupturi dublu-catenare în duplexul ADN. Ea aparține unei rețele proteinice care reglează răspunsurile celulare la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte clinice încadrate în așa numitul sindrom de rupere cromozomală Nijmegen (McKusick 251260) precum și în alte condiții patologice (Gatti, 1998; Zhav și colab., 2000). Capitolul 23 REMANIERILE CROMOZOMALE - GENERATOARE DE „ZGOMOT CITOGENETIC” CU REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
printr-un proces de evoluție clonală secvențială. Pot apărea rupturi de tip cromatidic și cromozomal, cromozomi dicentrici, acentrici sau inelari. Conturul cromozomilor din celulele leucemice este adesea estompat, cu cromatidele slab delimitate, cu punți cromatice intercromozomale (cromozomi lipicioși), ceea ce denotă dereglări în sinteza ADN sau a proteinelor cromozomale. Cea mai frecventă anomalie în celulele leucemiilor acute afectează cromozomii perechii 8: trisomie 8, monosomie 8 sau un cromozom 8 este implicat într-o translocație. Mai pot să apară trisomii, monosomii și deleții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în translocație și asocierea semnalelor de reunire la nivelul punctelor de rupere sunt similare situației din translocațiile în care este implicată c-myc și locii genici imunoglobulinici din neoplasmele cu celule B, sugerând existența unor mecanisme comune de translocație și de dereglare a funcționării oncogenei celulare implicate în malignizările cu celule B și cu celule T. Deși, după translocație, gena pentru proteina MYC rămâne nemodificată structural, are loc reprogramarea funcționării (transcrierii și traducerii) sale într-un moment nepotrivit pentru celulă. În plus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
datorită omologiei și identității lor cu genele identificate în alte sisteme experimentale și care influențează dezvoltarea și diferențierea. Perturbările acestor procese pot determina blocaje care conduc la acumularea celulelor proliferative imature sau a celulelor maligne. Oncogeneza ce are la bază dereglări ale transcrierii a fost dovedită prin clonarea recentă a anomaliilor cromozomale asociate tumorilor solide. S-au descris variante de fuziuni ale genei ews cu gene pentru factori de transcriere FLT1, ERG1 și ATF1 din familia de gene ets, cum ar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
loc în procesul fuziunilor genice este una neomoloagă, dar studiile de secvențiere au evidențiat motive secvențiale scurte, aflate în apropierea punctelor de rupere, care pot facilita interacțiunea cu aparatul enzimatic de recombinare. Acum este bine dovedită implicarea în tumorigeneză a dereglării mecanismelor de control al ciclului celular: cele mai multe celule maligne sunt lipsite de punctul de control RbG1, prin mutația unuia dintre elementele din axa ciclina D-CdK4-p16-Rb. Perturbarea unor rețele moleculare reglatoare ar putea fi cauza fundamentală a transformării maligne. Datele citogenetice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de apariția proceselor de malignizare (Călin and Croce, 2006; Călin și Croce, 2006; Esquela-Kerscher și Slack, 2006). Profilul de expresie al ARNmi este înalt specific pentru un tip particular de țesut și de asemenea, specific unui anumit stadiu de dezvoltare. Dereglări ale expresiei genelor pentru ARNmi au fost asociate cu diferite tipuri de cancere, datorită perturbărilor produse în reglarea expresiei unor oncogene și a anumitor tipuri de gene supresor tumorale a căror funcționare este controlată prin acest mecanism, al ARN de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2005). Deleția regiunii 13q14.1 ce codifică pentru cele două molecule ARNmi menționate anterior, a fost asociată cu apariția leucemiei limfocitare cronice, limfom al cortexului cerebral și mielom (Călin și Croce, 2006). În diferite forme de cancere sunt implicate și dereglări în funcția unor proteine cu rol de modificatori ai cromatinei, funcționând ca remodelatori ai conformației cromatinice. Câteva enzime cu rol în modificarea histonelor, cum ar fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nucleară. DEDD nuclear blochează transcripția dependentă de ARNpolimeraza I în nucleoli (Schickling și colab., 2001). 30.3. SUPRESIA APOPTOZEI MEDIATĂ DE PROTEINELE DIN FAMILIA INHIBITORILOR APOPTOZEI IAP Apoptoza joacă un rol major în timpul dezvoltării embrionare (Meier și colab., 2000), iar dereglarea balanței dintre inhibitorii și activatorii apoptozei în perioada postnatală, determină o serie de afecțiuni neurodegenerative și maligne (Friedlander, 2003). În cele mai multe dintre aceste afecțiuni s-a observat prezența unor dereglări funcționale ale proteinelor din familia de inhibitori ai apoptozei (IAPs
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rol major în timpul dezvoltării embrionare (Meier și colab., 2000), iar dereglarea balanței dintre inhibitorii și activatorii apoptozei în perioada postnatală, determină o serie de afecțiuni neurodegenerative și maligne (Friedlander, 2003). În cele mai multe dintre aceste afecțiuni s-a observat prezența unor dereglări funcționale ale proteinelor din familia de inhibitori ai apoptozei (IAPs - de la Inhibitors of Apoptosis Proteins) (Lotocki și colab., 2002). Familia de proteine IAP constituie un grup relativ recent identificat de supresori apoptotici ce sau dovedit a fi conservați în seria
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de amprentare notate ICR: ICR1 (telomerică) reglează expresia IGF2 și H19, în timp ce ICR2 (centromerică) controlează expresia CDKN1C, LIT1 și a altor factori. În cazul SRS, metilările aberante au fost detectate cu preponderență la nivelul ICR1, în timp ce în cazul sindromului Beckwith-Wiedemann, dereglările epigenetice sunt abundente la nivelul ICR2 (Abu-Amero și colab., 2008). Primele dovezi ale implicării imprinting-ului genetic în tumorigeneză au fost aduse de pierderea alelei materne a genei IGF2 (11p15) responsabile pentru apariția tumorilor Wilms și a rabdomiosarcoamele embrionare (Ogawa, 1996
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazul altor malignități, au fost descrise și pentru cancerul de prostată o serie de modificări ale metilării (tabelul 31.6) (Perry și colab., 2006) care pot constitui biomarkeri de prognostic și diagnostic (Esteller și colab., 2001). 31.2.4. CONCLUZII Dereglarea imprinting-ului genetic în cancer este datorată pe de o parte silențierii genelor supresoare ale creșterii tumorale și pe de altă parte metilării aberante a ADN care afectează expresia genelor amprentate. Pierderea imprinting-ului (LOI) pentru locusul IGF2-H19 a fost asociată cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sistemice. S-a constatat că în cazul multor tumori solide, leucemii și limfoame, moleculele CMH I au un nivel redus de expresie, datorită mai multor cauze, printre care pierderea genelor transportorului de peptide și mutațiile în gena β2-microglobulinei, precum și apariția dereglărilor transcrierii. In absența moleculelor CMH I și a prezentării antigenului tumoral, tumorile scapă mecanismelor de supraveghere imună. Ipoteza este susținută prin experiențe în care transfecția tumorilor cu gene CMH I a determinat amplificarea răspunsului imun anti-tumoral și rejectarea masei tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]