1,468 matches
-
moleculară a transformării neoplazice indusă de oncogene și studiile biochimice asupra proliferării celulare dirijată de factori de creștere. Protooncogenele analizate până acum codifică pentru molecule transductoare de semnale, localizate în membrana plasmatică sau în citoplasmă, sau pentru factori de creștere extracelulari. Dar, în cele din urmă, comportamentul unei celule este guvernat de pattern-ul expresiei genice, controlat de nucleu expresie care are ca primă etapă transcrierea genică. ADN este situsul final al acțiunii mesajelor transmise de la receptorii membranari pentru factorii de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de transcriere AP 1, care se leagă la anumite secvențe de nucleotide, cu rol reglator al transcrierii genice specifice. Transcrierea protooncogenelor jun și fos, ca și a altor gene, are loc la începutul ciclului celular (G1-S), sub influența unor mediatori extracelulari, de tipul factorilor de creștere și neurotransmițătorilor. Alte protooncogene codifică sinteza unor factori de transcriere de tip ZF, care acționează în citoplasmă ca receptori de hormoni. Complexele receptor-hormon sunt transferate în nucleu, unde acționează ca activatori ai transcrierii anumitor gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
față de cadrul de citire și la o izoformă b cu un capăt N-terminal mai scurt. Transcriptul alternativ erbB-2, Herstatin, de 1300 ribonucleotide, păstrează intronul 8. Acest transcript alternativ specifică 340 aa identici pentru subdomeniile I și II ale domeniului extracelular al p185HER-2 urmat de o unică secvență C-terminală de 79 aminoacizi codificați de intronul 8. ARNm purtător de mesaj genetic pentru proteina Herstatin a fost identificat în rinichiul fetal uman normal și în ficat și are nivele reduse în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Castiglioni și colaboratorii (2006) au identificat în tumorile mamare, o variantă transcripțională a genei her-2 (DeltaHER-2) care nu conține exonul 16 și care codifică o formă alterată a receptorului HER-2, ce nu mai conține două resturi de cisteină în domeniul extracelular, și care ar putea avea un rol important în transformarea malignă. În urma secvențierii genei her-2 din 120 de tumori pulmonare primare, s-au identificat mutații în domeniul kinazic la 4% dintre cazuri și în 10% dintre adenocarcinoame. În carcinomul papilar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
omologie, sunt lanțuri proteinice monocatenare (van der Geer și colab., 1994) și au activitate de stimulare a creșterii jucând un rol important în reglarea creșterii celulare, supraviețuire și diferențiere. Proteina HER-2 are caracteristicile structurale ale unui receptor de membrană: domeniul extracelular: - situsul de legare a ligandului; - lanț de 632 aminoacizi ce începe cu o moleculă de seriă; - în proporție de 44% este omolog cu domeniul corespunzător al EGF; - conține 8 situsuri potențiale de glicozilare, din care 5 își găsesc echivalentul în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sângelui periferic. La mamifere, receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia her-2 presupune: creșterea numărului de copii al genei, creșterea transcripției ARNm, creșterea expresiei proteinei receptorului de pe suprafața celulei și creșterea eliberării domeniului extracelular al receptorului. Domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 este puternic glicozilat, are o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge printr-un proces reglat de metaloproteinaze (Codoney-Servat și colab., 1999). Studiul polimorfismului proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia her-2 presupune: creșterea numărului de copii al genei, creșterea transcripției ARNm, creșterea expresiei proteinei receptorului de pe suprafața celulei și creșterea eliberării domeniului extracelular al receptorului. Domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 este puternic glicozilat, are o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge printr-un proces reglat de metaloproteinaze (Codoney-Servat și colab., 1999). Studiul polimorfismului proteinei HER-2 a permis identificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
HER-2 poate suferi homodimerizări spontane și poate iniția o cascadă de evenimente de semnalizare importante pentru diviziunea celulară. Receptorul HER-2 participă la formarea homo- și heterodimerilor în prezența liganzilor. Până în prezent, nu s-a identificat un ligand specific pentru domeniul extracelular al HER-2. EGF , TGF-α participă la formarea heterodimerilor HER-2 /EGFR, iar neuregulina este ligand pentru heterodimerii HER-2/HER-3 și HER-2/HER-4. Nici un factor de creștere nu interacționează cu homodimerii HER-2 (Klapper și colab., 1999). În anul 1992, s-a identificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea, nivelul proteinei circulante HER-2 poate fi relevant în aprecierea rezistenței la chimioterapie și a răspunsului la terapia hormonală (Yamauchi și colab., 1997) sau cu trastuzumab (Esteva și colab., 2005). Trastuzumab, anticorpul monoclonal umanizat anti-HER-2, care se leagă la domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 se administrează atât în cancerul mamar metastazic cât și ca tratament adjuvant, la paciente cu tumori care prezintă amplificarea/supraexpresia genei her-2. Mecanismul de acțiune al trastuzumab nu este încă elucidat, dar se pare că acesta inhibă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supraexpresia genei her-2. Mecanismul de acțiune al trastuzumab nu este încă elucidat, dar se pare că acesta inhibă calea de semnalizare PI3K precum și angiogeneza. De asemenea, se testează un nou anticorp monoclonal anti- HER-2, pertuzumab, care se leagă de domeniul extracelular al proteinei HER-2, împiedicând steric formarea heterodimerilor. Tratarea celulelor liniei BT474 cu combinația trastuzumab și pertuzumab, a dus la creșterea apoptozei și stoparea creșterii celulare (Valabrega și colab., 2007). Elucidându-se diferențele între legarea anticorpilor anti-HER-2 și a liganzilor la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al proteinei BRCA1 este implicat în repararea leziunilor ADN. În plus, regiunile cuprinse între aminoacizii 1214-1223 din BRCA1 și 3334-3344 din BRCA2, prezintă similitudine cu secvența consens a graninei. Graninele sunt implicate în prelucrarea proteinelor secretate ca răspuns la stimuli extracelulari și se pot autocliva pentru a forma peptide bioactive. BRCA2 nu conține domenii BRCT sau RING finger și are o asemănare limitată cu secvențele înregistrate în băncile publice de date. În regiunea cuprinsă între resturile 1000 și 2030 există opt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii apoptotici au o secvență intracitoplasmatică numită „domeniul morții” (desemnat DD, de la death domain), care face legătura cu ansamblul apoptotic intracelular. Cei mai bine caracterizați receptori sunt: TNFR-1 (P 55 sau CD 120 A), CD
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
TNF-α este scindată prin proteoliză într-o formă solubilă de 17kDa, care este implicată în menținerea stării de cașexie. Formele membranare ale lui FAS L și TNFα sunt activatorii primari ai receptorilor specifici (Suda și colab., 1997). TNFβ și regiunea extracelulară solubilă a receptorului TNF (TNF-R1) formează un complex. Porțiunea citoplasmatică a lui TNF-R1 și a altor receptori ai morții celulare conține DD-uri care oligomerizează și selectează domenii similare din proteine adaptoare, conducând la semnalizarea în aval a morții celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
kDa, formată din 319 aminoacizi. Ea aparține familiei de receptori TNF. Capătul său amino-terminal este intracitoplasmatic, iar cel carboxi-terminal este extracitoplasmatic. FAS este codificat de o genă localizată 10q24.1, care are nouă exoni: exonii unu→ cinci codifică pentru regiunea extracelulară, exonul șase pentru zona transmembranară, iar exonii șapte → nouă codifică pentru regiunea intracelulară (Goldsby și colab., 2003). Domeniul extracelular conține 157 aminoacizi și este bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este extracitoplasmatic. FAS este codificat de o genă localizată 10q24.1, care are nouă exoni: exonii unu→ cinci codifică pentru regiunea extracelulară, exonul șase pentru zona transmembranară, iar exonii șapte → nouă codifică pentru regiunea intracelulară (Goldsby și colab., 2003). Domeniul extracelular conține 157 aminoacizi și este bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din 145 aminoacizi (Huang și colab., 1996). Gena Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a lui FAS prezintă regiuni α helicale antiparalele. Helixul 3 leagă domeniul morții FADD la începutul transducției semnalului (Fesik, 2000). Ligandul pentru FAS (FAS L) are un domeniu de aminoacizi hidrofili la mijloc și un segment carboxi-terminal la exterior. Regiunea extracelulară are 150 aminoacizi, fiind similară cu regiunile omoloage ale membrilor familiei TNF. La om și șoarece acest ligand este codificat de o genă de pe cromozomul unu, având cinci exoni. FAS L este o proteină transmembranară de tip II, cu greutatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
șobolan (Drebin și colab., 1985). Această strategie se limitează doar la kinazele care traversează membrana plasmatică, deoarece anticorpii nu au acces în interiorul celulei. Dar, un asemenea dezavantaj legat de medicamentele reprezentate de molecule mici este surmontat de faptul că domeniile extracelulare ale receptorilor tirozinkinazelor sunt structuri unice, oferind posibilitatea de a dezvolta reactivi de mare specificitate pentru care este anulată probabilitatea de a inhiba alte kinaze. Modalitățile de acțiune a unor astfel de anticorpi monoclonali sunt nenumărate și includ blocarea legării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în epiteliul mamar fac cancer mamar (Bouchard și colab., 1989). Prima dovadă preclinică care a implicat gena Her 2/neu ca țintă a medicamentelor antitumorale a fost adusă de studii in vitro și in vivo cu anticorpi monoclonali față de domeniul extracelular al proteinei sintetizate sub direcția acestei gene (Drebin și colab., 1985; Drebin și colab., 1986). Aceste cercetări au condus la inițierea unor teste clinice cu anticorpi monoclonali Herceptin de natură umană la femei afectate de cancer mamar în care se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor fibrile celulozice. Simultan este activat regulonul vir care reprezintă un set de operoni ce controlează transferul ADN virulent, această activare fiind consecința intrării în funcțiune a sistemului reglator bipartit Vir A / Vir G (Stachael și Zambryski, 1985). Prezența condițiilor extracelulare acidice (pH 5,0-5,5), a compușilor fenolici și a monozaharidelor la locul de rănire a plantei induce direct sau indirect autofosforilarea receptorului kinazic Vir A transmembranar (Winans, 1992). Vir A activat transferă fosfatul său proteinei citoplasmatice Vir G care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de sensibilitate, de exemplu), pe care pacientul le ignoră, iar medicul, în necunoștința de cauză, le poate trece cu vederea (35). 2. Frecvență Glucoză reprezintă singurul substrat energetic al celulei nervoase. Pătrunderea să intraneuronală este insulino-independentă. Cu alte cuvinte, hiperglicemia extracelulara va induce în mod automat o hiperglicemie (și hiperosmolaritate) intraneuronală. În aceste condiții, prin definiție, toate structurile nervoase periferice și centrale, somatice și vegetative, vor prezenta modificări morfofuncționale de intensitate variabilă. Apelând la toate mijloacele de investigare (inclusiv la biopsia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Olivia Georgescu () [Corola-publishinghouse/Science/92254_a_92749]
-
asemenea, afectată în diabetul zaharat. Modificările microcirculatorii sunt atât structurale cât și funcționale. Membrana bazală capilară este îngroșată ca o consecință a creșterii cantității colagenului de tip IV(24). Hiperglicemia duce la diminuarea proliferării celulare și la creșterea cantității matricei extracelulare prin activarea protein-kinazei C (45). Permeabilititatea vasculară este crescută în DZ. Aceasta pare să fie în parte rezultatul diminuării exprimării proteoglicanilor și a heparan sulfatului (7). Această modificare este corectată odată cu reglarea metabolică (7, 37). Reactivitatea vasculară este mai bună
Tratat de diabet Paulescu by Lawrence Chukwudi Nwabudike, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92265_a_92760]
-
inhibitor gastric, hormonul de creștere, catecolaminele, histamina, prostaglandina E2, neurotensina și xenopexina, L-dopa, inhibitorii diesterazici, diazoxidul, sulfonilaminele, toxina scorpionică, guanidina, ergocriptina, aspirina și AMP-ciclic. Fără îndoială că lista nu este completă. Factorii metabolici excitatori pentru glucagon sunt: scăderea concentrației extracelulare a glucidelor metabolizabile ori a acizilor grași liberi, sau o creștere a concentrației aminoacizilor. Acești stimuli exprimă nevoia creșterii substanțelor energetice în cursul postului, efortului sau stresului. În condiții obișnuite glucagonul tinde să crească nivelul plasmatic al glucozei și al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
înaltă de molecule de adeziune, care favorizează aderarea monocitelor la endoteliul vascular, favorizând migrarea acestora în țesutul tumoral. În plus, în timp ce țesutul tumoral, în CC exprimă rareori metaloproteinaza 9 (MMP-9), macrofagele tisulare exprimă MMP-9, fiind astfel implicate în degradarea matricei extracelulare și favorizarea metastazării. Creșterea procentului subpopulatiei periferice a monocitelor CD14+CD16+ la pacienții cu CC se asociază cu un prognostic rezervat, cu progresiune tumorală rapidă, iar rezecția tumorii restabilește un nivel normal al acestei populații celulare. Este posibil, ca prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
corelează cu mărimea tumorală, metastazare, invazie neurală și prognostic rezervat [93]. Molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) Este o glicoproteină transmembranară, membru al superfamiliei de imunoglobuline, cunoscută și sub numele de CD54. Proteina modulează adeziunea intercelulară și între celule și matricea extracelulară. Forma solubilă a ICAM-1 este considerată ca o moleculă semnal, cu rol în creșterea tumorală, angiogeneză, invazie și metastazare [103]. Evidențierea unei corelații între nivelul seric al ICAM-1, fosfataza alcalină și ACE, indică un rol complementar pentru evaluarea ICAM-1 pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
RCAS crește în diferite localizări ale cancerului, dar pentru CC se estimează o sensibilitate diagnostică de 74%, o asociere cu dimensiunea tumorală și o valoare predictivă pentru recurențe după rezecție [111, 112]. Periostina Este o proteină cu originea în matricea extracelulară. În diagnosticul CC ar avea o sensibilitate de 88% și o specificitate de 89% [113]. Anticorpi anti p53 Gena supresoare p53, localizată pe cromozomul 17p13 prezintă frecvente mutații în CC, majoritatea fiind localizate la nivelul exonilor 5-8. Anticorpii anti p53
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]