1,373 matches
-
mGlutR). Efectul lor asupra secreției de insulină este glucozodependent. Acești receptori par a fi identici cu cei întâlniți în SNC. Din cele 8 izoforme de receptori mGlut-R (notate 1-8), tipurile mGlut 3 și 5 se găsesc prezente în toate celulele insulare, inclusiv în celulele β (24). Interrelațiile funcționale mediate de glutamat și GABA între celulele β și ? sunt redate în figura 2. Glutamatul (care poate fi eliberat de celulele ?, dar și de fibrele nervoase vegetative sau să provină din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
dar îl semnalăm aici pentru caracteristicile lui „neuronale”. Am menționat aceste date pentru a sublinia apropierea dintre celula β și țesutul nervos prin existența unor mecanisme (de tip neurotransmițător) considerate ca specifice țesutului nervos și care se regăsesc în celule insulare (în celulele β în special), dar și în alte celule din tractul gastrointestinal care exprimă multe proteine sau mediatori chimici specifici țesutului nervos. De altfel, întreg tractul digestiv, inclusiv insulele Langerhans, prezintă o bogată și variată inervație vegetativă (simpatică și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tractul gastrointestinal care exprimă multe proteine sau mediatori chimici specifici țesutului nervos. De altfel, întreg tractul digestiv, inclusiv insulele Langerhans, prezintă o bogată și variată inervație vegetativă (simpatică și parasimpatică). Nu s-a exclus complet nici originea ectodermică a țesutului insular pancreatic, sugerată de multe dintre proprietățile lui funcționale (6, 44). Datele menționate, la care se adaugă însuși caracterul insulinosecreției de tip „stimul-răspuns” (creșterea glicemiei - secreție de insulină) justifică includerea celulei β printre celulele excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mecanism asemănător celui operant în terminațiile nervoase, unde medierea semnalului este făcută de Ca+2 (29). O apropiere între celula β pancreatică și alte țesuturi excitabile (țesutul nervos sau muscular) este oferită de paralelismul insulinosecreției cu activitatea electrică β-celulară. Secreția insulară „pulsatilă” (pulsația de frecvență înaltă apărând la 6-13 minute interval, și pulsația de frecvență joasă apărând la ~ 120 minute) sugerează existența în țesutul pancreatic a unor „pacemakeri” de tipul celor cardiaci sau prezenți în SNC. Aceste pulsații presupun alternanța „depolarizare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulele β din interiorul unei insule și între insulele Langerhans din interiorul pancreasului în ansamblul său. O caracteristică a celulei β pancreatice, legată într-un fel de caracterul său excitabil, este capacitatea sa mică de regenerare. Într-adevăr, nucleii celulelor insulare nu prezintă decât rareori mitoze. Celulele β pancreatice, deci, nu se multiplică. Ori, aceasta este o caracteristică a celulelor nervoase (alături de caracterul lor excitabil). Neogeneza celulelor β pancreatice a fost observată la șoareci și la alte animale. La om se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
bine reglat în care intervin numeroase molecule modulatorii, în interiorul nucleului și în afara lui. Unele fac parte din „mecanismul endogen” de reglare, în timp ce altele fac parte din „mecanismul exogen” (factori care provin din mediu și ajung prin circulația sistemică până în circulația insulară). Dintre acestea, cele mai importante sunt moleculele nutritive: glucoza (rol principal), acizii grași și aminoacizii, sau unii produși ai metabolizării lor (corpii cetonici, de exemplu). Aici este momentul să facem distincția între factorii care influențează procesul de expresie a genei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Un defect al unor factori de transcripție stă la baza apariției unor forme de MODY (HNF1? - MODY1, PDX1 - MODY5, BETA2 - MODY6). Unii dintre factorii de transcripție a genei insulinei intervin și în transcrierea altor proteine hormonale precum glucagonul (în celulele insulare A sau ?), leptina (în adipocite) sau hormonul de creștere (în hipofiză). În fine, o parte din factorii de transcripție menționați sunt implicați și în procesul de dezvoltare a pancreasului și de diferențiere a arborelui secretor insular. 3.5.4
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucagonul (în celulele insulare A sau ?), leptina (în adipocite) sau hormonul de creștere (în hipofiză). În fine, o parte din factorii de transcripție menționați sunt implicați și în procesul de dezvoltare a pancreasului și de diferențiere a arborelui secretor insular. 3.5.4. Biosinteza insulinei Transcrierea mRNA în molecula de pre-proinsulină are loc în ribozomii reticulului endoplasmic rugos, acolo unde au loc toate sintezele prin asamblarea aminoacizilor în ordinea codificată de gena respectivă. Prima etapă constă în apariția unui mic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lor mai mică pentru glucoză. Hexokinaza II (alcătuită din 919 aminoacizi) este exprimată în țesuturile insulinodependente, în special în mușchi și țesutul adipos, acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT4. Glucokinaza (numită și hexokinaza IV) este exprimată în celulele insulare pancreatice, hepatocite, epiteliul intestinal, epiteliul renal și unele celule neuroendocrine rare, acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT2. În celula β pancreatică, glucokinaza funcționează ca un senzor al glucozei („glucoreceptor”). Alături de glucokinaza din hepatocite și din unii neuroni specializați
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
minore de 1-2 secunde între diferitele celule ale unei insule. Viteza de propagare a semnalului Ca+2 variază între 30-100 m/secundă (11). Sincronicitatea oscilațiilor calciului i.c. este atribuită sincronicității potențialului de membrană ce apare consecutiv în toate celulele insulare. Dacă cuplarea i.c. este strict electrică prin joncțiunile i.c., ori dacă implică semnale extracelulare, nu se știe încă, dar se presupune că ar putea avea un control nervos (163). Existența unor pulsații glicemice care preced pulsațiile insulinosecretorii ar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2) din celula β conduce la depleția masivă a stocurilor de Ca+2 din reticulul endoplasmic, activarea caspazei 12 și apoptoza β-celulară (47). 3.6.8. Exocitoza granulelor secretorii Exocitoza reprezintă procesul de eliberare a conținutului granulelor secretorii în circulația insulară. Acest proces este declanșat de creșterea glicemică, după cum am mai arătat, și are loc după un model „bifazic”, în care „faza precoce” apare în primele 10 minute (cu un vârf la 2-3 minute) și „faza tardivă” în perioada ce-i
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
altor factori de creștere (8, 134, 162). Factorii de creștere (IGF) sunt implicați profund în dezvoltarea complicațiilor cronice diabetice (8, 16, 62, 65, 125, 126, 187, 203). 3.8. Alți produși secretori β-celulari 3.8.1. Amilina și polipeptidul amiloidic insular Pe lângă insulină (căreia i-am dedicat un capitol separat), un al doilea peptid produs („secretat”) de celula β pancreatică este amilina sau polipeptidul amiloidic insular (IAPP: „Islet Amiloid Polypeptide”). Amilina (polipeptid cu 37 aminoacizi) identificat ca atare în 1987 (39
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
187, 203). 3.8. Alți produși secretori β-celulari 3.8.1. Amilina și polipeptidul amiloidic insular Pe lângă insulină (căreia i-am dedicat un capitol separat), un al doilea peptid produs („secretat”) de celula β pancreatică este amilina sau polipeptidul amiloidic insular (IAPP: „Islet Amiloid Polypeptide”). Amilina (polipeptid cu 37 aminoacizi) identificat ca atare în 1987 (39) trebuie distins de fibrele de amiloid, care se întâlnesc în multe cazuri de T2DM, în insulinoame și chiar la persoanele nediabetice, vârstnice și care derivă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de specii care dezvoltă amiloid (om, primate și pisici, de exemplu) dar lipsește la rozătoare, explicând absența amiloidului la șoareci și șobolani (9). Deși secvența amiloidogenică este esențială pentru depunerea de amiloid, ea nu este singurul factor responsabil de amiloidoza insulară, întrucât multe persoane nu dezvoltă amiloid în cursul vieții lor (66). Gena amilinei este situată pe brațul scurt al cromozomului 12 (Fig.16). Ea este alcătuită din trei exoni. Peptidul amiloidic este codificat în exonul trei. Același exon mai codifică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulele pancreatice (în diabetul zaharat de tip 2). Ambele procese se întâlnesc la persoane vârstnice (în general, după 60 de ani). Pentru depunerea de amiloid în țesutul cerebral, importantă este prezența ApoE, care nu participă însă la realizarea depozitelor amiloidice insulare. Acest lucru a fost demonstrat pe șoarecii transgenici pentru amiloidul uman și gena ApoE (204). Apariția acestor depozite în insulele pancreatice poate fi explicată prin transformarea polipeptidului amiloidic (amilina) secretat de celulele β pancreatice într-o secvență aminoacidică particulară ce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au constatat că replicarea celulelor β s-a menținut până la vârste înaintate, chiar dacă într-un ritm mai scăzut. Masa β-celulară crește în cursul vieții paralel cu creșterea în greutate. Creșterea a fost selectivă pentru celulele β, întrucât alte celule endocrine insulare nu înregistrează o creștere importantă decât în prima parte a vieții. La animalele tinere creșterea masei β-celulare se face deopotrivă prin hipertrofie și hiperplazie (54, 58, 164, 179, 212). După o pancreatectomie subtotală (90%) la șobolani de 5-6 săptămâni, procesul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și col (106) au demonstrat că up-reglarea clusterinei în celulele ? pancreatice poate induce proliferarea β-celulară și restabilirea numărului lor după o injurie. Din acest punct de vedere, clusterina poate fi privită ca un factor de creștere, stimulând proliferarea celulelor insulare, pe cale paracrină. Imageria în rezonanță magnetică, precum și tehnicile de imagerie nucleară, au făcut posibilă obținerea unor rezoluții spațiale și funcționale înalte. Pot fi puși în evidență astfel unii liganzi marcați pentru identificarea unor molecule specifice: receptori, antigene și chiar proteinele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Împotriva lor va fi declanșat mecanismul de „neutralizare”, care va conduce în final la o distrugere autoimună a acestor celule. Antigenele β-celulare implicate în declanșarea acestui proces sunt: proinsulina, insulina, decarboxilaza acidului glutamic (GAD), carboxipeptidaza H, glicolipidul GM 2-1. Autoantigenul insular 69, proteina tirozinfosfatazică (PTP), ICA 512, fogrinul (IA-2β), proteina de șoc proteic 60 (hsp60) și probabil și altele. Antigenitatea acestor proteine a fost dovedită numai indirect, prin prezența în serul pacienților a anticorpilor specifici îndreptați împotriva lor. Se mai discută
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
eliberarea citokinelor proinflamatorii Il 1β, Il 12, Il 18, IFN și TNF? (116, 153). Aceste citokine induc pe suprafața celulelor β a moleculelor de atracție (MPC1) care vor atrage în zonă monocitele și limfocitele ce se regăsesc în infiltratul limfocitar insular (Fig.20). Unul din mecanismele citotoxice induse de limfocitele T este mecanismul mediat de receptori, în care moleculele ligandului Fas (FasL) de pe limfocitul T se leagă de molecule Fas (CD95) aflate pe celulele β pancreatice. Legarea (activarea) receptorului Fas de către
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
perioada predominării neogenezei asupra apoptozei. O mențiune în plus merită intervenția stresului oxidativ în inducerea sau întreținerea procesului autoimun anti-β-celular. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie la inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β pancreatică, cel puțin în unele modele animale. Speciile reactive de oxigen sunt produse continuu în lanțul respirator mitocondrial. Unele mecanisme antioxidante au rol protector: SOD (Superoxid Dismutaza) împotriva radicalului superoxid (O2●-), catalaza împotriva peroxidului de hidrogen
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hormon secretat de celulele β) în substanță amiloidă, depinde de o anumită secvență aminoacidică particulară, care la rozătoare, de exemplu, lipsește. În mod obișnuit acestea nu dezvoltă depozite amiloide. La șoarecii transgenici însă, la care s-a exprimat peptidul amiloidic insular uman (hIAPP), amiloidaza insulară poate fi indusă de o alimentație hiperlipidică (88). Răspunsul insulinosecretor al acestor animale scade. Celula β pancreatică se dovedește a fi un sensibil receptor al multor stimuli metabolici (pe lângă cei hormonali și nervoși), prin intermediul cărora (via
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β) în substanță amiloidă, depinde de o anumită secvență aminoacidică particulară, care la rozătoare, de exemplu, lipsește. În mod obișnuit acestea nu dezvoltă depozite amiloide. La șoarecii transgenici însă, la care s-a exprimat peptidul amiloidic insular uman (hIAPP), amiloidaza insulară poate fi indusă de o alimentație hiperlipidică (88). Răspunsul insulinosecretor al acestor animale scade. Celula β pancreatică se dovedește a fi un sensibil receptor al multor stimuli metabolici (pe lângă cei hormonali și nervoși), prin intermediul cărora (via secreția de insulină) se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secretoare de insulină, sunt distruse. Caracteristic pentru această formă de boală este distrucția aproape completă a celulelor ?-pancreatice, cu menținerea celulelor ? (secretoare de glucagon) și ? (secretoare de somatostatin), deci o distrugere selectivă a unui singur tip de celulă insulara. Există tendința de a include în tipul 1 de DZ numai formele în care apare distrucția autoimuna a celulelor ?. Totuși, indiferent de cauză distrucției ?-celulare, forma clinică realizată este foarte asemănătoare. Vom prezenta în cele ce urmeaza datele etiopatogenice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
calea conversiei acidului glutamic în acid γ-amino butiric (GABA), important neurotransmițător. Semnificația funcțională a prezentei GAD în celulele β nu este încă elucidata. Totuși existența pe celulele β a unor receptori GABA sugerează rolul de semnalizare paracrină/autocrină între celulele insulare. Primul raport care a identificat GAD drept unul dintre autoantigenele țintă în DZ tip 1 datează din 1982, si se baza pe identificarea unei proteine de 64 000 Da, care putea fi imunoprecipitată din insulele pancreatice cu ajutorul serului de la pacienți
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
SNC că și în unele tumori neuroendocrine (Xie et al., 1996). Primele date privind implicarea IA-2 în autoimunitatea anti-β celulară datează de la începutul anilor ’90 când s-a arătat că serul pacienților cu DZ tip 1 poate imunoprecipita o proteină insulara de 64 kDa, convertita după digestia cu tripsina într-un fragment de 40 kDa (Christie et al., 1993). Ulterior, acest fragment de 40 kDa s-a dovedit a fi regiunea aminoacizilor 653-979 din structura IA-2 (Xie et al., 1997). Primele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]