791 matches
-
aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena v.Src. Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena v.Src. Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care nu posedă oncogene (deci nu e „înarmat“ în prealabil cu vreo oncogenă virală, v-Src, de pildă). Acest mod de integrare a primit numele de integrare-promoție. Evenimentul este lent, monoclonal și dependent de inserția virusului într-un anumit situs. În această categorie intră unele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care nu posedă oncogene (deci nu e „înarmat“ în prealabil cu vreo oncogenă virală, v-Src, de pildă). Acest mod de integrare a primit numele de integrare-promoție. Evenimentul este lent, monoclonal și dependent de inserția virusului într-un anumit situs. În această categorie intră unele virusuri ale leucozelor aviare (ALV) care înserându-se și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral cauzal al cancerelor de col uterin, virusul se integrează oriunde, producând proteinele E6 și E7, antagoniste directe ale „frânelor celulare“ p.RB și p.53. B. Mutațiile induse în regiunile codificatoare ale unei oncogene. Este vorba de mutații spontane (dar și provocate experimental chimio și radio induse) strict localizate. De exemplu, mutațiile activatoare din genele familiei RAS sunt localizate exclusiv în codonii 12 și 13 din primul exon și 51, uneori 61 din cel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
51, uneori 61 din cel de al doilea exon. Mutația punctiformă care are loc într-o protooncogenă (receptorul Neu), în care un reziduu glutaminic înlocuiește valina (evenimentul mutagen petrecându-se în domeniul transmembranar), are urmări grave: protooncogena se transformă în oncogenă (fig. 5-12). De reținut că aceste mutații pot genera proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
într-o protooncogenă (receptorul Neu), în care un reziduu glutaminic înlocuiește valina (evenimentul mutagen petrecându-se în domeniul transmembranar), are urmări grave: protooncogena se transformă în oncogenă (fig. 5-12). De reținut că aceste mutații pot genera proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene modificate, a arătat că translocațiile sunt implicate în activarea oncogenelor în proporție de peste 75
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
evenimentul mutagen petrecându-se în domeniul transmembranar), are urmări grave: protooncogena se transformă în oncogenă (fig. 5-12). De reținut că aceste mutații pot genera proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene modificate, a arătat că translocațiile sunt implicate în activarea oncogenelor în proporție de peste 75 % din cazuri. Deși s-a crezut până de curând că translocațiile sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene modificate, a arătat că translocațiile sunt implicate în activarea oncogenelor în proporție de peste 75 % din cazuri. Deși s-a crezut până de curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu fuziune
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost, de altfel, și debutul citogeneticii oncologice, care în următorii ani a luat o mare dezvoltare. Asemenea translocații au fost descrise ulterior în mai multe maladii neoplazice. Ne vom limita de a da doar încă un exemplu de activare a oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
informare promovate în lucrarea de față. Este de reținut doar că unii autori, precum E. Gebhart (1987) au publicat lungi tabele în care protooncogene precum c-Mic, N-Mic, L-Mic, c-ABL, c-Myb, c-Ha-ras1, c-Fos ș.a. sunt convertite în oncogene active prin diferite translocații.26 24 C. Croce, Role of chromosome translocation in human neoplasia, Cell, 1987, 49, pp. 155-156. D. Amplificările genice reprezintă și ele mecanisme propatogene implicate în transformarea unor protooncogene în oncogene active. În acest caz este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
c-Fos ș.a. sunt convertite în oncogene active prin diferite translocații.26 24 C. Croce, Role of chromosome translocation in human neoplasia, Cell, 1987, 49, pp. 155-156. D. Amplificările genice reprezintă și ele mecanisme propatogene implicate în transformarea unor protooncogene în oncogene active. În acest caz este vorba de o multiplicare de 10 până la 100 de ori a copiilor unor oncogene. Este firesc astfel ca produsul acestei puzderii de gene „amplificate“ să se cumuleze și să „sufoce“ celula prin cantitatea lor. Este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
human neoplasia, Cell, 1987, 49, pp. 155-156. D. Amplificările genice reprezintă și ele mecanisme propatogene implicate în transformarea unor protooncogene în oncogene active. În acest caz este vorba de o multiplicare de 10 până la 100 de ori a copiilor unor oncogene. Este firesc astfel ca produsul acestei puzderii de gene „amplificate“ să se cumuleze și să „sufoce“ celula prin cantitatea lor. Este așadar o superexpresie de produs proteinic, urmată curând de dereglări masive ale metabolismului celular. Acest fenomen descoperit la nivelul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transcriere) apare mai tardiv, în cursul evoluției diverselor forme de cancer. E. Activarea permanentă prin anihilarea unui sistem reglator care asigură oscilațiile normale între o stare activă și una inactivă este o realitate întâlnită în procesul de „trezire“ al unei oncogene. De exemplu: a) menținerea sub formă fosforilată a unei kinaze, datorită abolirii activității enzimatice a unei proteinfosfataze sau b) pierderea unei proteaze specifice care face să crească durata vieții kinazelor, conduc în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al unei oncogene. De exemplu: a) menținerea sub formă fosforilată a unei kinaze, datorită abolirii activității enzimatice a unei proteinfosfataze sau b) pierderea unei proteaze specifice care face să crească durata vieții kinazelor, conduc în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promoto rului său îmbracă cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri, precum MAGE
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
menținerea sub formă fosforilată a unei kinaze, datorită abolirii activității enzimatice a unei proteinfosfataze sau b) pierderea unei proteaze specifice care face să crească durata vieții kinazelor, conduc în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promoto rului său îmbracă cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri, precum MAGE din melanom, CAGE în cancerul testicular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cât și în cea oncologică a fost statuată existența unor gene supresoare de tumori (GST). Unii autori au numit aceste gene antioncogene. Termenul nu poate fi însă acceptat deoarece, în ciuda faptului că unele dintre GST se comportă ca antagoniști ai oncogenelor, ele nu joacă doar rolul de frână a multiplicării celulare, ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a multiplicării celulare, ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul milioanelor de ani de evoluție a speciilor, mecanismele inhibitoare ale carcinogenezei au predominat asupra celor oncogenice. Chiar dacă la nivel celular fenomenul transformării de tip neoplazic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
superioare în care celula este integrată (țesut, organ, organism), nemurirea celulei este o calamitate; ea înseamnă invazie și dezorganizare, nefirească revenire la formele ancestrale de viață a celulelor neintegrate în sisteme de organizare complexe. Dacă dobândirea nemuririi celulare prin victoria oncogenelor asupra genelor supresoare de tumori (GST) s-ar fi realizat, evoluția a numeroase specii ar fi încetat. Factorii favorabili transcripției din familia E2F (1, 2 și 3) proteina 110RB îi împiedică pe aceștia să acționeze în favoarea intrării celulei în faza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de mică dimensiune: 20 Kb, 11 exoni și un mARN de 2,2 Kb, situată în 17 p.13.1) are o istorie interesantă. Spre deosebire de alte gene (oncogene) care, cronologic, au fost descoperite înainte de a fi izolată proteina pe care ele o codifică, TP53 a fost izolată abia în 1989, zece ani mai târziu față de punerea în evidență a proteinei 53. Aceasta fusese descoperită de către Lionel Crawford și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu antigenul mare al virusului SV40. Pentru acest motiv, nefiind izolată și analizată în stare pură, P. Sarnow și colab., ca și alți cercetători de la începutul anilor ’80, au crezut în mod eronat că această proteină ar fi produsul unei oncogene active care, asociindu-se cu unele antigene virale, ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]