268 matches
-
pentru numeroși factori de transcripție ca SRY, SF1, receptorul estrogenic, factorul de transcripție nucleară NFkB, ca și pentru însuși receptorul androgenic. Aceste elemente responsive modulează transcripția receptorului androgenic [3]. S-a descris un mecanism de reglare bifazică a expresiei receptorului androgenic de către testosteron [4]. Proteina receptorului androgenic prezintă o structură moleculară înalt conservată printre membrii superfamiliei receptorilor nucleari. Regiunea carboxi-terminală conține domeniul de cuplare cu ligandul (ligand binding domain). Regiunea de legare la ADN conține două degete de zinc și este
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
SRY, SF1, receptorul estrogenic, factorul de transcripție nucleară NFkB, ca și pentru însuși receptorul androgenic. Aceste elemente responsive modulează transcripția receptorului androgenic [3]. S-a descris un mecanism de reglare bifazică a expresiei receptorului androgenic de către testosteron [4]. Proteina receptorului androgenic prezintă o structură moleculară înalt conservată printre membrii superfamiliei receptorilor nucleari. Regiunea carboxi-terminală conține domeniul de cuplare cu ligandul (ligand binding domain). Regiunea de legare la ADN conține două degete de zinc și este cuplată cu domeniul amino-terminal, care are
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
buzunar central de cuplare cu ligandul [6]. Specificitatea cuplării cu ligandul este mediată de două tipuri de legături, fie legături de hidrogen (la nivelul extremităților), fie legături van der Waals (la nivelul regiunii centrale) [3]. Structura genei și proteinei receptorului androgenic În absența ligandului, receptorul androgenic face parte dintr-un complex proteic citoplasmatic, care conține o serie de proteine de șoc termic (cum ar fi hsp90 și hsp70). Hsp90 este direct legată de receptor, menținând conformația necesară cuplării cu ligandul. Odată cu
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
ligandul [6]. Specificitatea cuplării cu ligandul este mediată de două tipuri de legături, fie legături de hidrogen (la nivelul extremităților), fie legături van der Waals (la nivelul regiunii centrale) [3]. Structura genei și proteinei receptorului androgenic În absența ligandului, receptorul androgenic face parte dintr-un complex proteic citoplasmatic, care conține o serie de proteine de șoc termic (cum ar fi hsp90 și hsp70). Hsp90 este direct legată de receptor, menținând conformația necesară cuplării cu ligandul. Odată cu legarea agonistului, proteinele de șoc
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
receptorului să adopte o conformație mai compactă, capabilă de legarea de ADN. Disocierea proteinelor de șoc termic activează motivele de dimerizare și secvența de localizare nucleară a receptorului, ceea ce permite translocarea nucleară [3]. Mecanismul de acțiune clasic descris pentru receptorul androgenic este reprezentat de reglarea pozitivă sau negativă a transcripției genelor țintă. În cazul reglării pozitive a expresiei genice, receptorul androgenic se leagă sub formă homodimerică cu secvențe nucleotidice specifice de la nivelul promoterilor genelor țintă, stimulându-le activitatea. Acest efect este
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
dimerizare și secvența de localizare nucleară a receptorului, ceea ce permite translocarea nucleară [3]. Mecanismul de acțiune clasic descris pentru receptorul androgenic este reprezentat de reglarea pozitivă sau negativă a transcripției genelor țintă. În cazul reglării pozitive a expresiei genice, receptorul androgenic se leagă sub formă homodimerică cu secvențe nucleotidice specifice de la nivelul promoterilor genelor țintă, stimulându-le activitatea. Acest efect este mediat de legarea receptorului androgenic (prin intermediul domeniului N-terminal) la factori bazali de transcripție (TFIIF și TATA box binding protein
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
pozitivă sau negativă a transcripției genelor țintă. În cazul reglării pozitive a expresiei genice, receptorul androgenic se leagă sub formă homodimerică cu secvențe nucleotidice specifice de la nivelul promoterilor genelor țintă, stimulându-le activitatea. Acest efect este mediat de legarea receptorului androgenic (prin intermediul domeniului N-terminal) la factori bazali de transcripție (TFIIF și TATA box binding protein) [7]. Activarea transcripției de către receptorul androgenic este modulată de numeroși coactivatori care se leagă de receptor (TIF2, ARA70, CREB-BP) [8]. Receptorul androgenic poate determina și
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
cu secvențe nucleotidice specifice de la nivelul promoterilor genelor țintă, stimulându-le activitatea. Acest efect este mediat de legarea receptorului androgenic (prin intermediul domeniului N-terminal) la factori bazali de transcripție (TFIIF și TATA box binding protein) [7]. Activarea transcripției de către receptorul androgenic este modulată de numeroși coactivatori care se leagă de receptor (TIF2, ARA70, CREB-BP) [8]. Receptorul androgenic poate determina și reducerea expresiei unor gene țintă (transrepresia). Acest efect poate fi mediat fie de interacțiunea Efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular 65
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
de legarea receptorului androgenic (prin intermediul domeniului N-terminal) la factori bazali de transcripție (TFIIF și TATA box binding protein) [7]. Activarea transcripției de către receptorul androgenic este modulată de numeroși coactivatori care se leagă de receptor (TIF2, ARA70, CREB-BP) [8]. Receptorul androgenic poate determina și reducerea expresiei unor gene țintă (transrepresia). Acest efect poate fi mediat fie de interacțiunea Efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular 65 receptorului cu ADN, fie cu alți factori de transcripție (a căror activitate este inhibată). Un al
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
unor gene țintă (transrepresia). Acest efect poate fi mediat fie de interacțiunea Efectele hormonilor sexuali asupra aparatului cardiovascular 65 receptorului cu ADN, fie cu alți factori de transcripție (a căror activitate este inhibată). Un al treilea mecanism prin care receptorul androgenic reglează expresia genică implică stimularea procesului de transactivare de către receptor, în urma acțiunii unor factori de creștere ca EGF sau IGF-I. S-a arătat că receptorul androgenic poate fi activat de către acești factori de creștere chiar și în manieră independentă
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
transcripție (a căror activitate este inhibată). Un al treilea mecanism prin care receptorul androgenic reglează expresia genică implică stimularea procesului de transactivare de către receptor, în urma acțiunii unor factori de creștere ca EGF sau IGF-I. S-a arătat că receptorul androgenic poate fi activat de către acești factori de creștere chiar și în manieră independentă de ligand [9]. Acest efect pare a fi mediat de fosforilarea receptorului, indusă de factorii de creștere [8, 10]. Receptorii estrogenici Există două tipuri de receptori estrogenici
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
proteic [29]. În acest sens, s-a arătat că subpopulația membranară de receptori estrogenici este localizată la nivelul caveolelor [30]. De asemenea, în cazul androgenilor, o multitudine de efecte rapide, inexplicabile prin activarea mecanismelor transcripționale, au sugerat existența unor receptori androgenici membranari. Observații experimentale recente au evidențiat capacitatea de legare a testosteronului impermeabil prin membrana plasmatică (prin conjugare cu albumină serică bovină) la membrana plasmatică a limfocitelor T sau macrofagelor [31, 32]. În urma cuplării cu acest presupus receptor, testosteronul activează influxul
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
și la formarea de inozitol 1,4,5 trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). Numai anumite izoforme ale proteinelor G par a fi implicate în cascada intracelulară inițiată de receptorii estrogenici membranari: receptorul α interacționează cu Gαi și Gαs [19]. Receptorii androgenici interacționează de asemenea cu receptorii cuplați cu proteine G. S-a demonstrat că testosteronul determină mobilizarea calciului intracelular într-o linie de macrofage care exprimă exclusiv receptorul androgenic membranar, printr-o proteină G sensibilă la toxina pertussis [32]. În concluzie
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
receptorii estrogenici membranari: receptorul α interacționează cu Gαi și Gαs [19]. Receptorii androgenici interacționează de asemenea cu receptorii cuplați cu proteine G. S-a demonstrat că testosteronul determină mobilizarea calciului intracelular într-o linie de macrofage care exprimă exclusiv receptorul androgenic membranar, printr-o proteină G sensibilă la toxina pertussis [32]. În concluzie, modularea receptorilor cuplați cu proteine G poate explica efectele steroizilor sexuali asupra diverselor cascade intracelulare, cum ar fi calea PLC/DAG/IP3, mobilizarea calciului intracelular și activarea protein
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
includ scăderea sensibilității la insulină (rezultând în apariția diabetului zaharat tip II), asociate cu alterarea profilului lipidic plasmatic. Toate aceste manifestări au fost puse pe seama hiperandrogenemiei, ipoteză confirmată de eficiența tratamentului antiandrogenic [51]. Există două clase de antagoniști ai receptorului androgenic, în funcție de structura lor chimică: steroizi și nesteroizi. Dintre antiandrogenii cu structură steroidică, cel mai utilizat este acetatul de ciproteronă [48]. Acesta este un antiandrogen cu efecte progestative, care blochează competitiv interacțiunea testosteronului cu receptorul androgenic și reduce concentrația plasmatică a
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
clase de antagoniști ai receptorului androgenic, în funcție de structura lor chimică: steroizi și nesteroizi. Dintre antiandrogenii cu structură steroidică, cel mai utilizat este acetatul de ciproteronă [48]. Acesta este un antiandrogen cu efecte progestative, care blochează competitiv interacțiunea testosteronului cu receptorul androgenic și reduce concentrația plasmatică a testosteronului datorită unei slabe activități antigonadotropice [52, 53]. Limitarea utilizării ciproteronei în studiile experimentale care investighează efectele androgenilor asupra aparatului cardiovascular o reprezintă activitatea de agonist parțial asupra receptorului [54]. Flutamida (2-Methyl-N-[4-nitro-3 (trifluoromethyl) phenyl
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
activități antigonadotropice [52, 53]. Limitarea utilizării ciproteronei în studiile experimentale care investighează efectele androgenilor asupra aparatului cardiovascular o reprezintă activitatea de agonist parțial asupra receptorului [54]. Flutamida (2-Methyl-N-[4-nitro-3 (trifluoromethyl) phenyl] propanamide) este un antagonist competitiv nesteroidic „pur” al receptorului androgenic, lipsită de activitate intrinsecă [55], ceea ce explică utilizarea largă în studiile pe animale de experiență. Administrarea de flutamidă are ca efect o creștere dramatică a secreției de testosteron, prin feedback central la nivelul eliberării de gonadotropine [42, 55 58]. Administrarea
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
endogeni în homeostazia cardiovasculară [44, 45, 59-63]. Creșterea reflexă a secreției de testosteron trebuie însă luată în considerare în interpretarea acestor rezultate, deoarece s-a demonstrat un efect direct al testosteronului asupra tonusului vascular, independent de interacțiunea acestuia cu receptorul androgenic [64-67]. Recent a fost demonstrat un efect direct al flutamidei asupra tonusului vascular, acest efect fiind independent de prezența receptorului androgenic și de sex. Acest efect direct, mediat de eliberarea de oxid nitric din endoteliul vascular în urma activării nitric oxid
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
rezultate, deoarece s-a demonstrat un efect direct al testosteronului asupra tonusului vascular, independent de interacțiunea acestuia cu receptorul androgenic [64-67]. Recent a fost demonstrat un efect direct al flutamidei asupra tonusului vascular, acest efect fiind independent de prezența receptorului androgenic și de sex. Acest efect direct, mediat de eliberarea de oxid nitric din endoteliul vascular în urma activării nitric oxid sintazei endoteliale prin fosforilare dependentă de activitatea tirozin-kinazică, poate limita specificitatea acestui medicament în studiul efectelor androgenilor asupra parametrilor cardiovasculari [68
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
animalele lipsite de receptori estrogenici α sau β [84, 85]. Aceste rezultate au dus la punerea în evidență a efectelor nongenomice ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular. Mutații spontane În contrast cu ceilalți receptori steroizi, mutații spontane în regiunea codantă a genei receptorului androgenic determină sinteza unui receptor truncat și nefuncțional. La șoarece și șobolan, o singură mutație punctuală în regiunea N-terminală a genei receptorului androgenic determină apariția unui codon stop prematur. Aceste animale sunt complet insensibile la androgeni, iar masculii au aspect
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
asupra aparatului cardiovascular. Mutații spontane În contrast cu ceilalți receptori steroizi, mutații spontane în regiunea codantă a genei receptorului androgenic determină sinteza unui receptor truncat și nefuncțional. La șoarece și șobolan, o singură mutație punctuală în regiunea N-terminală a genei receptorului androgenic determină apariția unui codon stop prematur. Aceste animale sunt complet insensibile la androgeni, iar masculii au aspect exterior feminin (Tfm - testicular feminization mutation). În plus, deoarece gena receptorului androgenic este situată pe cromozomul X, toate animalele androgen insensibile sunt genetic
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
o singură mutație punctuală în regiunea N-terminală a genei receptorului androgenic determină apariția unui codon stop prematur. Aceste animale sunt complet insensibile la androgeni, iar masculii au aspect exterior feminin (Tfm - testicular feminization mutation). În plus, deoarece gena receptorului androgenic este situată pe cromozomul X, toate animalele androgen insensibile sunt genetic masculi. Este astfel imposibilă obținerea prin împerechere convențională de femele homozigote pentru gena mutantă. Acest model a permis elucidarea rolului modulator al testosteronului asupra aparatului cardiovascular. Încrucișarea șobolanilor Tfm
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
pentru gena mutantă. Acest model a permis elucidarea rolului modulator al testosteronului asupra aparatului cardiovascular. Încrucișarea șobolanilor Tfm cu șobolani transgenici hipertensivi a dus la obținerea unei noi linii transgenice la care hipertensiunea este atenuată în condițiile absenței unui receptor androgenic funcțional [59, 60, 68]. Ca și în cazul estrogenilor, au fost puse în evidență efecte non-genomice ale testosteronului asupra patului vascular. Utilizarea șobolanilor Tfm a permis demonstrarea independenței efectelor directe ale testosteronului de prezența receptorului androgenic funcțional [68]. Parametri cardiovasculari
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
condițiile absenței unui receptor androgenic funcțional [59, 60, 68]. Ca și în cazul estrogenilor, au fost puse în evidență efecte non-genomice ale testosteronului asupra patului vascular. Utilizarea șobolanilor Tfm a permis demonstrarea independenței efectelor directe ale testosteronului de prezența receptorului androgenic funcțional [68]. Parametri cardiovasculari utilizați în studiul efectelor hormonilor sexuali Presiunea arterială Cel mai important parametru evaluat în studiul efectelor cardiovasculare ale hormonilor sexuali este presiunea arterială. Modelele folosite în acest scop sunt: Evaluarea dimorfismului sexual al presiunii arteriale - presiunea
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
92], ceea ce sugerează un posibil mecanism de acțiune al androgenilor în menținerea hipertensiunii în acest model experimental. Este încă neclar dacă androgenii acționează direct la nivelul nefronului pentru a influența transportul sodiului (în această direcție pledează identificarea imunohistochimică a receptorilor androgenici la nivelul tubului proximal) sau dacă testosteronul influențează alte sisteme hormonale cu rol stabilit în modularea relației presiune-natriureză (ex., sistemul reninăangiotensină) [41, 45]. Studiul mecanismelor de acțiune a hormonilor sexuali la nivelul aparatului cardiovascular Interacțiunea hormonilor sexuali cu alte sisteme
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]