101 matches
-
genetic în sensul introducerii unor gene protectoare sau care să promoveze regenerarea lor (introducerea unor factori specifici de transcripție). „Vaccinarea DNA-ului” la persoanele cu risc mare pentru T1DM (de exemplu, cu plasmidul DNA al glutamic acid decarboxilazei în vederea prevenirii autoimunității anti-β-celulare), injectarea de celule T manipulate genetic etc., au o oarecare bază experimentală la animale, dar sunt departe de aplicarea la om. Producerea etopică de celule β pancreatice secretoare de insulină include riscul producerii și eliberării necontrolate de insulină, cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
unor componente ale complementului seric (C1q, C1r/s, C2, C4) ori ale receptorului C3b. (Se crede că aceste deficite imune se asociază cu o epurare insuficientă a unor Ag proprii sau străine, a căror acumulare ar putea declanșa fenomene de autoimunitate). De asemenea, au mai fost implicate, inconstant, diverse variante genetice (polimorfism) ale receptorului celulei T (TCR), TNF-α, IL-6, FcγR (receptor pentru fragmentul Fc al IgG) etc. în fine, LES indus de medicamente apare mai frecvent la persoanele care metabolizează (acetilează
[Corola-publishinghouse/Science/2339_a_3664]
-
depășește 126 mg/dl sau glicemia la 2h după TTGO cu 75g glucoză este mai mare de 200 mg/dl. De regulă, acestea au mai frecvent T2DM și T1DM (pentru al cărui diagnostic ar trebui probată insulinodependența, precum și prezența markerilor autoimunității antibetacelulare). Prevalența DG variază în funcție de țară, iar în cadrul aceleiași țări în funcție de rasă și grupul etnic, fiind mai mare în cadrul populațiilor cu risc crescut pentru T2DM. Variabilitatea prevalenței DG se datorează și diferitelor metode de screening și criterii de diagnostic folosite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92220_a_92715]
-
se repetă peste o lună. 2.4. ETIOPATOGENIA DG Deși în ultimul timp au fost făcute progrese semnificative în înțelegerea etiopatogenezei DG, aceasta nu este încă elucidată. Printre factorii presupuși a fi implicați în apariția DG putem enumera: determinismul genetic, autoimunitatea, factorii de mediu etc. Studiile efectuate pe părinții femeilor cu DG (47) au arătat că cele mai multe dintre acestea nu au avut nici un părinte diabetic sau cu toleranța alterată la glucoză, ceea ce exclude transmiterea autosomal dominantă a bolii și sugerează că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92220_a_92715]
-
investigațiilor citogenetice cu rol fundamental în elucidarea patologiei sexualizării umane (Barr 1950); descrierea primelor sindroame de rezistență la hormoni (PTH Albright). Astăzi sunt cunoscute asemenea sindroame pentru foarte mulți hormoni (ADH, PTH, hormoni tiroidieni iodați, testosteron, cortizol, mineralocorticoizi); identificarea rolului autoimunității în patologia endocrină (Doniach, Roith, Bastenie). III. PERIOADA MODERN| a evoluției endocrinologiei se caracterizează prin: aplicarea practică a descoperirilor în domeniul imunologiei pentru stabilirea metodologiei dozărilor radioimunologice, a căror sensibilitate a crescut prin posibilitatea de a se produce anticorpi monoclonali
Ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine by Eusebie Zbranca () [Corola-publishinghouse/Science/91976_a_92471]
-
sinusurilor; densificări osoase; creșterea volumului selar. La adultul hipotiroidian se notează hiperdensificare osoasă și creșterea volumului șeii turcești. La hipertiroidieni, procesele sunt contrarii. La copii se poate nota o accelerare a maturării osoase. La adulți se notează osteoporoză. 11. Markerii autoimunității tiroidiene Mediatorii autoimunității sunt autoanticorpii, limfocitele autoreactive și citokinele. Dozarea autoanticorpilor se poate face: prin fixare pe antigenul propriu (specifici), prin imunofluorescență (Tg, TPO), hemaglutinare (Tg, TPO), antigeni fixați pe o fază solidă (Tg, TPO), antigen în fază lichidă și
Ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine by Eusebie Zbranca () [Corola-publishinghouse/Science/91976_a_92471]
-
creșterea volumului selar. La adultul hipotiroidian se notează hiperdensificare osoasă și creșterea volumului șeii turcești. La hipertiroidieni, procesele sunt contrarii. La copii se poate nota o accelerare a maturării osoase. La adulți se notează osteoporoză. 11. Markerii autoimunității tiroidiene Mediatorii autoimunității sunt autoanticorpii, limfocitele autoreactive și citokinele. Dozarea autoanticorpilor se poate face: prin fixare pe antigenul propriu (specifici), prin imunofluorescență (Tg, TPO), hemaglutinare (Tg, TPO), antigeni fixați pe o fază solidă (Tg, TPO), antigen în fază lichidă și competiție cu un
Ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine by Eusebie Zbranca () [Corola-publishinghouse/Science/91976_a_92471]
-
1987). Trecând în „Epoca Modernă” a cercetării diabetologice românești, trebuie să menționăm contribuția importantă a prof. Dan Mircea Cheța de la Institutul N.C. Paulescu din București. Dânsul publică în reviste de circulație internațională (împreună cu prof. Iulian Mincu) studii importante legate de autoimunitatea în DZ tip 1 (Mincu et al., 1981; Cheța, 1983), datele fiind sintetizate în capitolele de specialitate din „Tratatul de Medicină Internă” (sub redacția prof. Radu Păun), și „Diabetul Zaharat al Copilului și Adolescentului” (sub redacția prof. Viorel Șerban). De
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91977_a_92472]
-
a OMS din 1998 (vezi capitolul „Clasificarea diabetului zaharat”). Menționăm că titulatura de „clasificare etiologică” este improprie, întrucât cauza primară a principalelor tipuri de diabet nu se cunoaște cu precizie. Se cunoaște mai mult mecanismul patogenic operant, ca, de exemplu, autoimunitatea anti-β-celulară în unele forme de T1DM. Pentru T2DM (covârșitor numeric), contribuția defectului insulinosecretor sau a insulinorezistenței reprezintă un subiect de intense dezbateri. Aceste dezbateri trebuie apoi continuate prin determinarea cauzei și tipului de defect insulinosecretor sau de insulinorezistență. În fine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
întâlnite încă și în prezent se datorează frecventelor modificări ale titulaturii incluse în clasificările oficiale OMS, care încearcă adoptarea criteriului etiologic sau cel puțin patogenic care să caracterizeze diferitele forme. Din păcate, testele simple care să stabilească prezența sau absența autoimunității, insulinorezistenței sau defectului insulinosecretor, nu îndeplinesc încă condițiile unei aplicări practice. Elementele de bază în definirea unui tip de boală rămân particularitățile clinice (vârsta la debut, intensitatea simptomelor, indicele masei corpului) sau terapeutice (necesarul, vital sau nu, al insulinoterapiei). În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
care stimulează insulinosecreția prin legarea lor de canalele KATP. 5. Formele mixte T1DM și T2DM Baza genetică pentru T1DM și T2DM este diferită. Aceasta însă nu exclude probabilitatea ca o persoană să moștenească pe o filiație defectul major din T1DM (autoimunitate anti-β-celulară) iar pe altă filiație (de la celălalt părinte) un defect genetic caracteristic T2DM. Evident, defectul insulinosecretor specific T2DM poate fi în întregime acoperit (mascat) de distrucția celulelor β pancreatice. În schimb, disfuncțiile periferice (creșterea insulinorezistenței în mușchi sau producția excesivă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
subset de pacienți. Pentru aceste cazuri a fost creat un alt subtip de T1DM (denumit 1b), sau „diabet ne-autoimun”. Interesant de notat că, în forma LADA, atât markerii genetici specifici T1DM cât și markerii imuni (considerați ca indicatori ai autoimunității anti-?-celulare) sunt întâlniți în mai puțin de 50% din cazuri. S-ar putea ca în viitor forma LADA să includă un număr mai mare de pacienți diabetici decât forma clasică de T1DM. Fenotipul clinic T1DM este foarte sugestiv: simptome clinice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
de gena IGF2 de pe cromozomul 11 (Paquette et al., 1998). Astfel, s-a sugerat că nivelul de IGF2 de la nivel timic ar putea juca un rol important în procesul de maturare și selecție a limfocitelor T, influențând astfel riscul pentru autoimunitate pancreatică. În plus, datorită omologiei structurale cu proinsulina, IGF2 ar putea deveni țintă pentru clonele de limfocite T autoreactive (Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii dintre alelele INS-VNTR și DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
B Cell Lymphoma-2) care codifică o proteină cu rol de inhibiție a apoptozei limfocitelor T. Alterarea expresiei genei BCL2 poate induce o creștere a perioadei de supraviețuire a limfocitelor T citotoxice, și în acest fel poate deveni un mediator al autoimunității. A fost descrisă o asociere a unui polimorfism Ala43Thr al genei BCL2 pe populația din Japonia (Komaki et al., 1998), date confirmate de noi pe un lot de 423 de familii din România (Guja și Todd, date nepublicate) dar nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
au indicat că alela CT60G diabetogenă se asociază cu niveluri scăzute de sCTLA 4, ceea ce ar putea explica un deficit de blocare a receptorilor CD80/CD86 și, consecutiv, o tendință la exacerbarea răspunsurilor imune T celulare cu risc crescut pentru autoimunitate (Ueda et al., 2003). În concluzie, datele de până acum susțin asocierea genei CTLA-4 (IDDM12) cu riscul pentru DZ tip 1, acesta fiind de altfel al treilea locus identificat cu certitudine (după HLA și gena insulinei). Faptul că nu au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
activării limfocitelor T, exercitând și un important control negativ asupra dezvoltării acestora (Gjorloff-Wingren et al., 1999). Astfel, studiile pe modele animale PTPN22-knockout au indicat o creștere a proliferării limfocitelor T (în special din compartimentul de memorie), cu tendință crescută spre autoimunitate (Hasegawa et al., 2004). Recent a fost descris un polimorfism simplu de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphim) al genei PTPN22 care constă din substituția PTPN-1858 C/T, determinând modificarea aminoacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620 (Bottini et al., 2004). Acest
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
un lot de tip cazuri/control pentru boala Graves (901 cazuri/833 subiecți control) autorii demonstrează asocierea alelei PTPN-1858(T) și cu această boală autoimună tiroidiană, indicând că acest locus ar putea avea un efect de modificare a predispoziției pentru autoimunitate în general (Smyth et al., 2004). Este interesant că locusul LYP/PTPN22 este cea mai bună exemplificare a faptului că în momentul în care (mai mult prin șansă) este identificată o asociere genică reală cu DZ tip 1, ea este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
cu mai multe boli cu patogenie autoimună, printre care boala Graves (Velaga et al., 2004), poliartrita reumatoidă (Begovich et al., 2004; Orozco et al., 2005), lupusul eritematos sistemic (Kyogocu et al., 2004; Orozco et al., 2005), precum și cu sindroame de autoimunitate poliglandulară multiplă (APS) (Criswell et al., 2005). În ceea ce privește mecanismul prin care mutațiile genei LYP/PTPN22 intervin în patogenia T1DM (și a bolilor autoimune, în general), acesta nu este precis elucidat. Substituția C1858T determină după cum am amintit înlocuirea Argininei din poziția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
perioada de inițiere a răspunsului imun pentru generarea de limfocite T capabile să distrugă celulele beta pancreatice (Camacho et al., 2001). Astfel, interacțiunea ICAM-1/LFA1 este esențială pentru apariția diabetului la șoarecii NOD, animalele knock-out ICAM-1(-/-) prezentând protecție completă pentru autoimunitatea anti-?-celulară (Martin et al., 2001). Modularea expresiei ICAM-1 pe celulele β pancreatice prin administrarea de troglitazonă la șoarecii NOD are ca efect prevenirea evoluției animalelor spre diabet clinic manifest (Augstein et al., 2003). Același efect îl are administrarea de anticorpi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
nivelul timusului în timpul dezvoltării intrauterine, ceea ce duce la o exprimare scăzută a „proinsulinei” în timus în acea perioadă, astfel încât timocitele aflate atunci în perioada de selecție/maturare nu „învață” să recunoască ca „self” această moleculă, ceea ce va favoriza ulterior apariția autoimunității anti ? celulare. Dintre celelalte locusuri posibil implicate în predispoziția pentru T1DM mai menționăm polimorfisme din gena CTLA-4 (Citotoxic T Lyphocyte Antigen) - IDDM12 și ICAM-1 (Intercellular Cell Adhesion Molecule) [30]. 3. Factori de Mediu 3.1 Generalități Mai multe argumente
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
între apariția diabetului de tip 1 și unele infecții virale recente (parotidită, rubeolă, mononucleoză infecțioasă, infecții cu virus citomegalic, etc.) ar trebui interpretată ca o intervenție a factorului viral în agravarea unui proces diabetogen latent, cu trecerea din faza de autoimunitate în faza clinic manifestă. Mai multe virusuri au fost descrise ca fiind asocaite cu T1DM, atât la om cât și la diferite specii animale. Redăm în Tabelul 3 principalele virusuri asociate cu T1DM la om. Dintre virusurile menționate, cele mai multe date
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
molecula HLA, par să ocupe aceeaiași poziție în punga de legare a antigenului [82] ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor T. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular ca un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti beta celulare pancreatice. Dintre toate celelalte virusuri enumerate în Tabelul 3, argumente mai puternice privind asocierea cu T1DM avem doar despre virusul rubeolic. În contrast cu afecțiunea relativ benignă determinată de infecția rubeolică la adult, infecția în
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti IA-2? să fie limitată [60]. Anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICA, ceea ce indică că mai există și alte antigene citoplasmatice ? celulare responsabile de autoimunitatea din DZ. Dintre acestea, mai mult studiate au fost ICA69, Carboxipeptidaza H, Gangliozidul GM2-1, Imogen 38, Glima 38, Periferina, Hsp 60 (Heat Shock Protein 60), etc. Nu se știe încă dacă antigenele descrise mai sus sunt responsabile direct de inițierea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
a fi protectoare pentru efectul de relaxare vasculara dependența de NO (83). Datele noastre arată că două polimorfisme ale genei ÎL-10 (cromozomul 1q31-q32) și anume ÎL-10-819C și 592A, au o transmitere mare la diabetici (T1DM) versus nediabetici, putând contribui la autoimunitatea anti-β-celulară (89). Recent s-a deschis un circuit imunoregulator ÎL-10/ ÎL-12 (Th2/Th1) cu rol în apariția bolilor autoimune, inclusiv în T1DM cu instalare lentă (25). ÎL-12 este cunsocută că mediatoare a diferențierii celulelor Th1 (diabetogene) și stimulatoare a producției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ?-pancreatică și ducând la apariția unui deficit absolut de insulină. Procesul autoimun apare la subiecți cu predispoziție genetică și este inițiat de triggeri din mediul înconjurător. Deși factorii patogenici care determină apariția autoimunității anti- ?-celulare la subiecții predispuși genetic nu sunt încă cunoscuți cu exactitate, există importante dovezi că distrugerea celulelor ?-pancreatice în DZ tip 1 apare ca urmare a existenței unei tulburări a imunoreglării (Bach, 1994). Potrivit acestei teorii clone de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]