410 matches
-
o proteinkinază asociată cu CD4. Numărul mare de protein-tirozinkinaze este o dovadă că fosforilarea tirozinei reprezintă un eveniment crucial pentru controlul creșterii și diviziunii celulare. Fosfotirozina este foarte rară în celulele normale, dar devine foarte abundentă în celule maligne. Oncogenele codificatoare de protein-tirozinkinază sunt componente constante ale genomului retrovirusurilor aviare. În absența efectului stimulator al factorului de creștere, celulele încetează proliferarea în faza G1 a ciclului celular și intră într-o stare de repaus (quiescent), numită G0. Expunerea celulelor din G0
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un polipeptid de 53 aminoacizi care stimulează proliferarea diferitelor tipuri de celule. Înrudit cu EGF este TGF-α, adică factorul de creștere α transformant. Au mai fost descriși și alți asemenea factori de creștere cu activitate transformantă, atunci când suferă mutație genele codificatoare corespunzătoare (Aaronson, 1991; Cross și Dexter, 1991). Legarea factorului de creștere induce dimerizarea protein-tirozinkinazelor receptoare, care apoi își fosforilează reciproc resturile tirozină. Dimerizarea unor receptori este indusă direct, prin legarea unui factor de creștere dimeric, așa cum este PDGF, care constă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vezicii urinare a fost identificată protooncogena c-ras. Printr-o Imunogenetică și Oncogenetică 343 transversie G→T, codonul din poziția 12, GGC devine codon GTC. În molecula de ARNm, ca o consecință a acestei mutații, codonul CCG, din poziția 12, codificator al glicinei, devine codon CAG, care codifică pentru valină. Produsul protooncogenei c-ras este o proteină cu o greutate moleculară de 21 000 D și care este desemnată P21. Substituția glicinei cu valina, în poziția 12 din secvența de aminoacizi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
excesive de proteine MYC și respectiv MYB, prin care este determinată supraexpresia genelor țintă și prin aceasta dezechilibrul funcțional al genomului și deturnarea evoluției normale a celulei spre transformarea malignă. Oncogena v-rel rezultă prin deleția protooncogenei rel, la nivelul regiunii codificatoare, dinspre terminalul carboxilic al proteinei REL. Alterarea structural-funcțională a capătului amino al acestei proteine modifică proprietățile sale de legare la ADN și condiționează malignizarea celulară. În anumite cazuri, deosebirile între protooncogene și oncogene virale sunt foarte mici. Astfel, între c-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
una dintre cele mai asiduu studiate și, evident, cele mai bine cunoscute gene umane. Gena p53 are localizarea 17p13. În genomul uman, această genă se găsește în două copii și se întinde pe o lungime de 20 Kb ADN, secvența codificatoare cuprinzând 11 exoni. Gena p53 este transcrisă într-un preARN de 2,8 kb, corespunzând la 11 exoni. Primul exon este necodificator și prezintă un conservatorism remarcabil în seria vertebratelor, asemănător exonilor 4, 5, 7 și 8. Proteina P53 este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de transcriere. Domeniul de activare stimulează expresia genică după legarea la o anumită secvență dintr-un ADN heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a se lega la ADN, cu specificitate de secvență. Ea activează transcrierea genelor implicate în reglarea proliferării celulare. Proteinele mutante P53 sunt deficiente în activarea transcrierii acestor gene. Activitatea proteinei P53 normale este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutației genei supresoare de tumori p53. Mutațiile constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
5). Proteina P21 inhibă activitatea kinazei CDK 2, dependentă de cicline. Ciclinele asigură trecerea celulelor prin etapele ciclului celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor lipsite de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate de deleții, inserții și alte mutații punctiforme, apar în regiunea mijlocie a secvenței sale, între codonii 110 și 307 (de la nivelul exonilor 5-8), codificatori pentru aminoacizii localizați în patru dintre cele cinci domenii înalt conservate ale proteinei P53 (vezi fig. 20.1). Proteina P53 formează complexe oligomerice, iar complexele formate între polipeptidele normale și cele mutante sunt inactive în interiorul celulei. Ele blochează funcția proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
carcinogenezei. Se admite că rolul genelor mutatoare este acela de a face fiecare tranziție mai probabilă, prin ridicarea ratei de mutație generală. Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este rezultatul represiei transcrierii genelor implicate în proliferarea celulară. Țintele represiei exercitate de WT1 includ și gena care codifică pentru factorul de creștere II, asemănător insulinei (IGF-II). Acesta este supraexprimat în tumorile Wilms, ca urmare a alterării structural-funcționale a genei codificatoare. Se consideră că în evoluția tumorii Wilms, proteina WT1 are rolul unui factor autocrin de creștere. Gena wt1 este o genă supresoare a creșterii tumorale și pierderea funcției sale conduce la dezvoltarea tumorii Wilms. Unele tumori Wilms sunt însă asociate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ajungându-se la juxtapoziționarea a câte unei părți din fiecare genă în segmentul cromozomal reunit, ceea ce conduce la crearea unei gene mixte, himerice, compuse sau de fuziune. Cum de regulă, ruperea celor două gene are loc la nivelul intronilor, secvențele codificatoare ale fiecărei gene sunt păstrate și în urma fuziunii ele vor fi aduse într-un același cadru de citire. Rezultă o genă himerică care în urma transcripției va da un transcript himeric ce deține mesajul genetic pentru o proteină hibridă. Un asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Dacă inițial s-a emis ipoteza că translocațiile cromozomale activează protooncogene doar în cazul leucemiilor și limfoame, ulterior s-a constatat că asemenea remanieri cromozomale stau la baza a unor tumori solide (tabelul 23.7). Astfel de rearanjări activează oncogene codificatoare pentru factori de transcriere cu domeniile de activare ce se leagă la ADN sau domenii care pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. În leucemia promielocitică acută (APL), apare o genă de fuziune, în urma translocației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl este inițiată la promotorul bcr și continuă la nivelul abl, generând un transcript primar lung care conține produsul de transcriere, atât al secvenței bcr, cât și al secveneței abl. Secvențele codificatoare bcr și abl sunt apoi reunite prin splicing-ul ARN, ceea ce conduce la formarea unui ARNm bcr/abl, de ∼8,5 Kb. Situsul donor, de sudare al ultimului exon bcr, se unește Cap. 24. Cromozomul Philadelphia și alți cromozomi markeri 420
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Kb. Situsul donor, de sudare al ultimului exon bcr, se unește Cap. 24. Cromozomul Philadelphia și alți cromozomi markeri 420 cu primul situs acceptor de sudare din abl care apare la startul exonului 2 abl, spre a forma joncțiunea secvențelor codificatoare bcr și abl. Deoarece exonul 1A abl nu conține un situs acceptor de sudare, el este deletat din ARNm sudat bcr/abl. ARNm fuzionat este tradus într-o proteină de fuziune BCR/ABL, în care aminoterminalul proteinei protooncogenei abl a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ambilor cromozomi participanți la translocație și se ajunge la juxtapoziționarea unei părți din fiecare genă în segmentul reunit, ceea ce înseamnă crearea unei gene mixte, compuse. Pentru că, de regulă, ruperea celor două gene are loc la nivelul intronilor, se păstrează secvențele codificatoare ale fiecărei gene, care prin fuziune genică vor fi aduse într-un același cadru de citire. Rezultă un transcript himeric care deține mesajul genetic pentru o proteină hibridă. Un asemenea rearanjament a fost descris pentru prima dată, în cazul translocației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
14) sau este activată printr-o deleție cromozomală cu specificitate de situs, care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care nu poate fi decelată prin analiza cariotipică. Astfel de remanieri cromozomale subtile activează protooncogene codificatoare pentru factori de transcriere ce se leagă direct la ADN sau pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN, modificându-le proprietățile. În leucemia promielocitară acută (APL), în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22) apare o genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de celulă un puternic avantaj selectiv. Pentru o funcționare corespunzătoare, rupturile cromozomale apar în general în introni specifici, ceea ce dă posibilitatea de a combina domeniile funcționale necesare și în același timp a menține cadrul de citire al celor două regiuni codificatoare juxtapuse. În plus, transcriptele și proteinele fuzionate trebuie să fie exprimate în mod adecvat și să fie suficient de stabile pentru a avea valoare selectivă. Recombinarea care are loc în procesul fuziunilor genice este una neomoloagă, dar studiile de secvențiere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
24 exoni, iar brca2 are 27 exoni), codifică pentru proteine foarte mari (proteina BRCA1 are 1863 aminoacizi, iar proteina BRCA2 are 3418 aminoacizi) și prezintă pattern-uri de expresie spațială și temporală asemănătoare. În ambele gene, exonul 1 nu este codificator, iar exonul 11 este neobișnuit de mare, având 3,4 kb, în brca1, și 11,5 kb, în brca2. Dimensiunea mare a exonului 11 din cele două gene explică parțial numărul mare de mutații identificate la acest nivel. Omologia la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hipermetilării insulelor CpG în cancer poate fi apreciată prin a lua în considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal aminoterminal a fost înlocuit cu secvențe codificate de altă genă celulară. Activarea unor protooncogene prin evenimente de recombinare consecutive transferului experimental
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
independent în această manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în carcinoamele de tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează prin deleția secvențelor codificatoare 5’ ale lor, ceea ce conduce la geneza de protooncogene trunchiate, care devin astfel oncogene celulare active, exprimate ca proteine fuzionate, recombinante. Delețiile amino-terminale par să îndepărteze un domeniu reglator din proteina normală codificată de protooncogenă, ceea ce conduce la o activitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capacitatea de interacție dintre cele două proteine și, astfel, activarea caspazei-9 este blocată (Qin și colab., 1999). Până în prezent, la om, au fost identificate trei variante: casp-9 procesată complet, casp-9S/casp-9b/casp-9 beta conține domeniul catalitic dar nu are secvență codificatoare dată de exonii trei-șase, putându-se atașa la APAF-1, împiedicând atașarea variantei normale și casp-9 gamma, care rezultă în urma splicing-ului alternativ al exonului patru al caspazei-9 normale și care are o inserție de 58 nucleotide. Segmentul inserat în casp-9 gamma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
excizează timina din împerecherile eronate GT din regiunile metilate ale cromatinei. Prin urmare, FADD poate fi un factor de legătură între controlul funcționării genomului și apoptoză. Deși structura FADD se aseamănă cu domeniul morții din FAS, iar mutațiile în regiunea codificatoare a domeniului morții din FAS inhibă interacțiunile de tip proteină-proteină, ele au efecte mai reduse asupra funcționalității domeniului FADD. În schimb, o regiune hidrofobă din FADD, care este localizată în afara DD, este vitală pentru legarea FLICE și pentru activitatea apoptotică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]