172 matches
-
74] ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se transmite mai rar de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici. Ulterior, date pe familii din UK, Danemarca și Sardinia au arătat dimpotrivă că alelele VNTR diabetogene se transmit în special de la mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK [8]. Și în România, transmiterea alelelor INS-VNTR la copiii diabetici este mai puternică de la mamă [37]. Mai multe studii au sugerat că INS-VNTR poate avea un rol
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care a susținut contrariul [44]. Trebuie menționat însă că în cazul grupului lui Kennedy și col. s-au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină (și în consecință expresia insulinei) este mai mic în cazul prezenței alelelor de clasa a III-a VNTR care sunt dominant
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru T1DM este redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și în celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte imunomodulatorii. Acestea includ inhibarea activării limfocitare, a activării monocitelor, a expresiei de receptori pentru imunoglobuline pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
conferă protecție [56]. Datele privind asocierea polimorfismelor VDR sunt confirmate pe un lot de familii din Germania [73], în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România [33,36], alela FokI F pare a fi diabetogenă iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat. Menționăm că asocierea alelelor VDR cu diabetul zaharat nu a fost confirmată pe un lot de familii din USA [51]. Totuși majoritatea datelor de până acum susțin posibila
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
am arătat ca alela 469 E a ICAM-1 și în mai mică măsură alela 241 G sunt asociate cu diabetul zaharat pe un lot de 212 familii din România [30]. Am identificat un haplotip protector 241G - 469K și un haplotip diabetogen 241G - 469E Această asociere a fost confirmată și pentru un lot de familii din Sardinia dar nu și pe un lot mare de familii din UK [37]. Corelate cu funcția cunoscută a ICAM-1 în răspunsul imun la om și cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Astfel, studiile au arătat o înaltă agregare intrafamilială a cazurilor de T2DM [72]. În același timp, studiile pe gemenii monozigoți au indicat un coeficient de concordanță apropiat de 100%, sugerând că în societatea actuală factorii de mediu sunt suficient de diabetogeni pentru ca factorii genetici să devină principalii determinanți ai apariției diabetului [8]. În ceea ce privește transmiterea ereditară a T2DM, clasic s-a afirmat o transmitere crescută de la mamă, [26] situație inversă decât în cazul T1DM la care, după cum am arătat, transmiterea este mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mai importantă ar fi celebrul studiu Framingham, în care nu a fost găsită o transmitere preferențială a T2DM de la mamă deși această situație a fost valabilă pentru grade mai ușoare de intoleranță la glucoză [62]. Mecanismul care stă în spatele „efectului diabetogen” al istoricului de diabet matern nu este încă complet elucidat. Pot fi luați în discuție factori genetici (în special ADN mitocondrial care după cum se știe se transmite doar de la mamă), factori legați de expunerea la mediul intrauterin matern dar și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
majoră pe care o au factorii genetici în apariția acestei forme de diabet. Este sigur că din punct de vedere genetic, T2DM este o afecțiune complexă, poligenică, cu multiple gene predispozante dar și unele protectoare, toate condițiionate de intervenția factorilor diabetogeni de mediu. Studiul geneticii T2DM, spre deosebire de T1DM, întâmpină mult mai multe dificultăți obiective: -Studiul fenomenelor de asociere pe familii cu T2DM este greu de făcut datorită pe de o parte rarității acestora (frecvent părinții afectați sunt deja decedați în momentul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
poartă genele de susceptibilitate dar „nu au trăit destul” pentru ca diabetul să devină manifest clinic. -Un alt element este legat de frecvența deosebit de mare a bolii în multe populații, ceea ce face probabilă prezența frecventă în populația generală nediabetică a genelor diabetogene. -O dificultate suplimentară este legată de importanța pe care factorii de mediu au au în multe forme de diabet. Astfel, dacă în lumea occidentală factorii diabetogeni de mediu sunt suficient de puternici ca practic toți purtătorii defectelor genetice să dezvolte
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în multe populații, ceea ce face probabilă prezența frecventă în populația generală nediabetică a genelor diabetogene. -O dificultate suplimentară este legată de importanța pe care factorii de mediu au au în multe forme de diabet. Astfel, dacă în lumea occidentală factorii diabetogeni de mediu sunt suficient de puternici ca practic toți purtătorii defectelor genetice să dezvolte boala, în țările în curs de dezvoltare este posibil ca mulți dintre purtătorii genelor de susceptibilitate să nu devină niciodată diabetici în condițiile stilului de viață
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi grași liberi [68]. Locusul NIDDM 2 a fost localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide Scan efectuat pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi grași liberi [68]. Locusul NIDDM 2 a fost localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în cazul T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
istoric de obezitate de 10 ani sau peste această durată comparativ cu cei cu istoric mai mic de 5 ani (15). Datele noastre (1976) au demonstrat o relație pozitivă între vechimea excesului ponderal și apariția T2DM (fig.1), susținând rolul diabetogen al excesului ponderal. În studiul Urziceni, relația dintre IMC / insulinorezistență și valoarea glicemică a fost directă și proporțională (fig.2) Distribuția centrală a adipozității corporale este factor major de risc pentru diabetul tip 2, independent de gradul obezității, ipoteză demonstrată
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
un rol central îl ocupă inhibarea complexului fosfolipază C / PKC (vezi adipocitul). TNFα, IL-1, IL-6. Implicarea citokinelor în disfuncția insulinosecretorie pancreatică este mediată de producția crescută de oxid nitric, cu efect supresiv mitocondrial. Adiponectina constituie un valoros indicator al potențialului diabetogen al obezității. Scăderea concentrației sale plasmatice corelează strâns cu evoluția către T2DM. 7.5.4. Obezitatea și insulinorezistența Relația dintre gradul obezității și acțiunea în vivo a insulinei a fost intens cercetată atât la oameni cât și la animale. Utilizându
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
Într-un studiu prospectiv ce a cuprins subiecți predispuși la T2DM, obezitatea reduce acțiunea insulinei într-o mai mare măsură decât la subiecții fără această predispoziție genetică (40). Pornind de la acest rezultat se poate afirma că obezitatea potențează efectul genelor diabetogene asupra acțiunii insulinei. Pacienții cu obezitate centrală sunt mai insulinorezistenți decât cei cu obezitate gluteofemurală, cantitatea de glucoză preluată de țesuturile periferice corelându-se negativ cu masa adipocitelor intraabdominale. Explicația constă în particularitățile metabolice ale adipozității centrale (vezi tipurile de țesut
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
sau disfuncția β celulară constituie defectul primar, deoarece ambele anomalii sunt greu de evaluat independent. Punctul nostru de vedere este următorul: diabetul zaharat tip 2 ca tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului se dezvoltă progresiv, parcurgând mai multe spirale diabetogene. Într-o primă etapă, insulinorezistența musculară deviază fluxurile metabolice de la mușchi (principalul consumator de glucoză) către alte sectoare celulare. Întrucât funcția primordială a adipocitului este aceea de a depozita trigliceride, hiperinsulinismul, indus de insulinorezistența musculară și discreta hiperglicemie ocazionată de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
hiperglicemie ocazionată de scăderea captării glucozei în mușchi, va realiza o condiție ideală pentru expansiunea țesutului adipos. Această expansiune (câștigul ponderal poate depăși uneori 5 Kg/an) nu ar fi posibilă dacă adipocitul nu ar fi sensibil la insulină. Rolul diabetogen al excesului ponderal survine puternic pe o a doua spirală diabetogenă, când masa adipocitară mult expansionată (în special în teritoriul abdominal, cu drenaj portal) va declanșa un dublu mecanism diabetogen: 1) primul este acela de producere a adipokinelor care accentuează
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
condiție ideală pentru expansiunea țesutului adipos. Această expansiune (câștigul ponderal poate depăși uneori 5 Kg/an) nu ar fi posibilă dacă adipocitul nu ar fi sensibil la insulină. Rolul diabetogen al excesului ponderal survine puternic pe o a doua spirală diabetogenă, când masa adipocitară mult expansionată (în special în teritoriul abdominal, cu drenaj portal) va declanșa un dublu mecanism diabetogen: 1) primul este acela de producere a adipokinelor care accentuează insulinorezistența deja prezentă în unele țesuturi (țesutul muscular, dar posibil și
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
posibilă dacă adipocitul nu ar fi sensibil la insulină. Rolul diabetogen al excesului ponderal survine puternic pe o a doua spirală diabetogenă, când masa adipocitară mult expansionată (în special în teritoriul abdominal, cu drenaj portal) va declanșa un dublu mecanism diabetogen: 1) primul este acela de producere a adipokinelor care accentuează insulinorezistența deja prezentă în unele țesuturi (țesutul muscular, dar posibil și în alte celule). AGL crescuți în circulația portală vor conduce la depozitarea excesivă a trigliceridelor în hepatocite („ficatul cu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
despre celebra sa „la grande piqure” (înțeparea planșeului ventricolului IV), urmată de glicozurie. Nu știm cât de reproductibil este acest experiment, dar știm că după publicarea rezultatelor lui în 1849 s-a declanșat o efervescentă teorie a „diabetului angioneurotic”. (Efectul diabetogen a fost atribuit stimulării inervației vasomotorii de către înțepătura respectivă). Teoria a avut mulți adepți, dintre care unii destul de fanatici. În 1892, de exemplu, Jules Tiroloix (1861-1932) care cunoștea lucrările lui Lancereaux, continua să susțină fervent ideea originii nervoase a diabetului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92230_a_92725]
-
în populația românească deplasat semnificativ la dreapta. Aceste particularități epidemiologice au un corespondent în unele caracteristici genetice ale T1DM, descrise pe larg în capitolul „Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1”. În esență, este vorba de frecvența mai mică a alelelor HLA diabetogene și o frecvență mai mare a alelelor HLA protectoare. Cât privește procentul indicat pentru forma MODY (~ 2% din cazurile de T2DM), el se bazează strict pe caracteristicile ereditare ale diabetului și pe particularitățile clinice ale bolii, întrucât nu dispunem de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
controlează procesele implicate în regenerarea continuă a celulelor β, pe măsura pierderii apoptotice β-celulare; (b) prezența genelor protectoare (antidiabetogene), care pot juca un rol important în frecvența apariției diabetului într-o populație anume. Diabetul poate apare la o „doză genetică diabetogenă” mică, dacă genele protectoare lipsesc sau sunt slab reprezentate. Dimpotrivă, prezența unor defecte diabetogene apreciabile ar putea fi contrabalansată total sau parțial de intervenția unor gene protectoare (64, 70, 73). Din cele menționate se poate desprinde dificultatea mare întâmpinată în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
b) prezența genelor protectoare (antidiabetogene), care pot juca un rol important în frecvența apariției diabetului într-o populație anume. Diabetul poate apare la o „doză genetică diabetogenă” mică, dacă genele protectoare lipsesc sau sunt slab reprezentate. Dimpotrivă, prezența unor defecte diabetogene apreciabile ar putea fi contrabalansată total sau parțial de intervenția unor gene protectoare (64, 70, 73). Din cele menționate se poate desprinde dificultatea mare întâmpinată în definirea fenotipului patogenetic al diabetului zaharat într-un caz anume, care este mai curând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
a fi veritabile cazuri insulinodependente. De altfel, unele trăsături clinice (vârsta înaintată, existența unui oarecare exces ponderal și menținerea unui grad de insulinosecreție) explică încadrarea lor inițială în T2DM. Principalele caracteristici ale fenotipului T1DM sunt prezența markerilor genetici (cvasiconstanța alelelor diabetogene IDDM1: HLA-DR3/DR4 și IDDM2: alela asociată genei insulinei) și a markerilor imuni (global denumiți anticorpi antiinsulari). Aceștia din urmă au fost identificați în aproape 90% din cazuri, când analiza lor a fost făcută de cel puțin 2 ori: la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]