172 matches
-
o regiune de aproximativ 2 kDa de pe cromozomul 11p15, regiune care conține zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C (Barrat et al., 2004). Efectul protector al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa a III-a de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
este dominant (Bennett et al., 1997). Alte studii au arătat că prezența alelelor de clasa a III-a conferă o protecție de aproximativ 70% pentru apariția DZ tip 1 pe parcursul întregii vieți, indiferent de prezența sau absența unor molecule HLA diabetogene (Bennett și Todd, 1996). Reducerea semnificativă a riscului pentru DZ tip 1 apare chiar și la purtătorii celui mai diabetogen genotip (DR3-DQ2/DR4-DQ8). Astfel, un studiu efectuat recent indică o reducere de peste două ori a riscului pentru DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
protecție de aproximativ 70% pentru apariția DZ tip 1 pe parcursul întregii vieți, indiferent de prezența sau absența unor molecule HLA diabetogene (Bennett și Todd, 1996). Reducerea semnificativă a riscului pentru DZ tip 1 apare chiar și la purtătorii celui mai diabetogen genotip (DR3-DQ2/DR4-DQ8). Astfel, un studiu efectuat recent indică o reducere de peste două ori a riscului pentru DZ tip 1 la heterozigoții DR3-DQ2/DR4-DQ8 în cazul prezenței și a unei singure alele de clasa a III-a INS-VNTR (Walter et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că în acest caz autorii au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu un nivel scăzut de mRNA pentru insulină
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
fost localizat în final pe cromozomul 18q21 (Merriman et al., 1997; Merriman et al., 1998, Merriman et al., 2001). Tony Merriman și colaboratorii, analizând un număr de 1708 familii din 7 țări (printre care și România), au descris un haplotip diabetogen (denumit „10-2-4”) format din diferite alele ale markerilor: 129, II-IO43 și 56-D18S487 (Merriman et al., 1998). Mai multe gene candidate au fost identificate în regiunea IDDM6. Una dintre aceste gene (DCC) este asociată cu unele forme de cancer colorectal și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
al., 2005). Astfel, au fost obținute date prin analizarea a 1435 familii multiplex. Autorii consideră că prin utilizarea a aproximativ 400 de markeri (microsateliți polimorfici), lotul de familii analizat a oferit o putere statistică de ~95% pentru a detecta loci diabetogeni cu un locus-specific ?s mai mare sau egal cu 1,3, pentru o valoare p de 10-4. Analiza celor peste 1400 de familii a dus la excluderea efectului diabetogen pentru locii IDDM4 (11q13), IDDM6 (18q12-q21), IDDM9 (3q22-q25), IDDM11 (14q24-q31), IDDM16
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
a oferit o putere statistică de ~95% pentru a detecta loci diabetogeni cu un locus-specific ?s mai mare sau egal cu 1,3, pentru o valoare p de 10-4. Analiza celor peste 1400 de familii a dus la excluderea efectului diabetogen pentru locii IDDM4 (11q13), IDDM6 (18q12-q21), IDDM9 (3q22-q25), IDDM11 (14q24-q31), IDDM16 (14q32), IDDM17 (10q25) și IDDM18 (5q33) raportați în cadrul studiilor anterioare. Aceste date sugerează că locii menționați mai sus (și bănuiți până în prezent că ar fi asociați cu DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
de preadipocite. Inițial GH-ul stimulează celulele precursoare ce se vor diferenția; ulterior IGF I produs local sub efectul GH-ului, prin efect paracrin stimulează creșterea clonală a celulelor diferențiate (22). Hormonul de creștere este caracterizat ca anabolic, lipolitic și diabetogen. Aceste caracteristici sunt rezultatul studiilor in vitro pe țesuturi izolate sau a studiilor in vivo ce au utilizat GH în doze farmacologice sau administrat într-o manieră nefiziologică. Efectele GH-ului asupra glicemiei, insulinemiei și nivelului acizilor grași liberi au
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
Finlanda și publicat în același an (Turpeinen et al., 2003). Asocierea cea mai puternică este a polimorfismului CT60 G/A cu boala Graves și tiroidita Hashimoto (p = 0,0005), efectul fiind ceva mai slab pentru DZ tip 1 (alela CT60G diabetogenă iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
iar CT60A protectoare). De fapt, analiza familiilor cu DZ tip 1 a ridicat posibilitatea existenței și altor polimorfisme în regiunea de 6,1 kbp care să fie etiologice. Este interesant însă că studiile de expresie au indicat că alela CT60G diabetogenă se asociază cu niveluri scăzute de sCTLA 4, ceea ce ar putea explica un deficit de blocare a receptorilor CD80/CD86 și, consecutiv, o tendință la exacerbarea răspunsurilor imune T celulare cu risc crescut pentru autoimunitate (Ueda et al., 2003). În
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
evidențiate cu certitudine mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) ar putea fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 este mai redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și la nivelul celorlalți loci asociați bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele HLA de clasa a II-a în generarea riscului de apariție a DZ tip 1 (Einarsdottir et al., 2003
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
determină inhibarea activării limfocitare și restaurarea raportului normal de celule CD4/CD8, cu scăderea evoluției animalelor spre diabet (Mathieu et al., 1994), mergând până la prevenirea completă a apariției diabetului (Zella et al., 2003). Mai recent s-a arătat că procesul diabetogen la șoarecii NOD adulți poate fi oprit prin administrarea de 1,25(OH)2D3 care induce o inhibare selectivă a clonelor de limfocite Th1 și crește numărul limfocitelor T CD4+CD25+ cu rol reglator la nivelul nodulilor limfatici pancreatici (Gregori
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
confirmate pe un lot de familii din Germania (Pani et al., 2000), în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România (Guja et al., 2000; Guja et al., 2002), alela FokI F pare a fi diabetogenă, iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat de către noi în 1998. Ulterior, influența unor alele ale genei VDR asupra riscului pentru DZ tip 1 a mai fost confirmată pe familii din Olanda (Koeleman et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al alelei 241R (pTDT = 0,03) (Nejentsev et al., 2003). De remarcat că încă o dată a fost confirmată o mare heterogenitate între populațiile incluse în studiu, pe familiile din România (309 familii simplex și multiplex) alela 241R fiind mai degrabă diabetogenă. 9.5. REGIUNEA IL2RA/CD25 PE CROMOZOMUL 10p15 Altă genă candidată pentru DZ tip 1 și pentru care foarte recent s-au furnizat unele dovezi de asociere cu boala este reprezentată de gena IL2RA care codifică subunitatea ? a complexului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
și de faptul că în Japonia, peste 80% din familiile MODY prezintă mutații ce nu au putut fi încadrate în tipurile MODY 1-6. (16) Funcția genelor implicate în apariția MODY. Considerăm utilă prezentarea acestora pentru mai buna înțelegere a mecanismului diabetogen din acest tip de diabet. - HNF-4? - Este un factor nuclear de transcripție care face parte din superfamilia de receptori nucleari. A fost identificat inițial în urma studiilor pentru identificarea proteinelor care controlează expresia genică în celulele hepatice (de unde și numele Hepatocyte
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
cromozomului 6 (6p21), notată IDDM1 și regiunea genei insulinei de pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p15), notată IDDM2. IDDM1 aduce circa 30-50% din susceptibilitatea genetică iar IDDM2 circa 10-15%. Pentru restul au fost identificate cel puțin alte 18 regiuni („gene diabetogene” notate IDDM3, IDDM4, etc.) al căror rol însă încă rămâne a fi dovedit. De altfel progresele în acest domeniu sunt atât de rapide încât, în momentul apariției acestei lucrări, alte date vor modifica concepția genetică actuală. Cele mai cunoscute „gene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
notate IDDM3, IDDM4, etc.) al căror rol însă încă rămâne a fi dovedit. De altfel progresele în acest domeniu sunt atât de rapide încât, în momentul apariției acestei lucrări, alte date vor modifica concepția genetică actuală. Cele mai cunoscute „gene diabetogene” sunt cele aparținând sistemului HLA („Human Leucocyte Antigen”) din regiunea MHC („Major Histocompatibility Complex”) de pe brațul scurt al cromozomului 6 - cu rol major în răspunsul imun al organismului ( Fig.1). În cadrul lui, prezența unor markeri (locusuri, alele) indică susceptibilitatea pentru
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
alte grupuri etnice, tipurile HLA care conferă susceptibilitate și, respectiv, protecție sunt oarecum diferite. Totuși, nu există nici o singură alelă HLA sau combinație de alele care să fie absolut specifică pentru susceptibilitate la tipul 1 de diabet. Astfel, tipuri HLA diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane care nu vor face niciodată boala, iar pe de altă parte, unele persoane susceptibile genetic nu vor dezvolta în viitor diabetul de tip 1. Modul în care acționează diferitele alele HLA cu potențial diabetogen
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane care nu vor face niciodată boala, iar pe de altă parte, unele persoane susceptibile genetic nu vor dezvolta în viitor diabetul de tip 1. Modul în care acționează diferitele alele HLA cu potențial diabetogen nu este pe deplin elucidat. Probabil totuși că este vorba de o „reacție imună exagerată” față de unele antigene, de natură proteică și de origine endogenă (self) sau exogenă (non-self). Ar mai fi de notat aici faptul că, între ereditatea diabetică
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
virale (sau proteinele din lapte) cu antigene ? celulare astfel încât atacul imun îndreptat inițial împotriva antigenelor exogene va afecta apoi și proteinele self pancreatice. Această ipoteză a primit numele de Teoria „mimetismului molecular”. Altă ipoteză este că factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ? pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de distrugere autoimună care va duce la scăderea progresivă a numărului de celule ? pancreatice secretoare de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
sau chiar anilor. De aceea, relația stabilită între apariția diabetului de tip 1 și unele infecții virale recente (parotidită, rubeolă, mononucleoză infecțioasă, infecții cu virus citomegalic, etc.) ar trebui interpretată ca o intervenție a factorului viral în agravarea unui proces diabetogen latent, cu trecerea din faza de autoimunitate în faza clinic manifestă. Mai multe virusuri au fost descrise ca fiind asocaite cu T1DM, atât la om cât și la diferite specii animale. Redăm în Tabelul 3 principalele virusuri asociate cu T1DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
uman. De asemenea, este de remarcat că există rapoarte privind creșterea riscului de T1DM în cazul dietelor bogate în proteine, atât la oameni [18] cât și la modelele experimentale animale [22]. De aceea unii autori au emis ipoteza că influența „diabetogenă” a laptelui de vacă s-ar datora mai degrabă conținutului ridicat de proteine și nu unui compus proteic particular. De altfel trebuie spus de la început că ipoteza intervenției laptelui de vacă în etiopatogenia T1DM a fost, este și probabil va
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
venit în 1997 din provincia Yorkshire, UK [62]. 3.3.4 Rolul Zincului. Căutarea unei asociații între deficitul alimentar de Zn și apariția T1DM a pornit de la rolul cunoscut al zincului în toxicitatea beta-celulară indusă de alloxan. Astfel, alloxanul, agent diabetogen folosit curent pentru inducerea diabetului experimental la animale, este un agent chelator care își exercită efectul toxic prin reducerea nivelului de zinc liber. Niveluri reduse de zinc au fost puse în evidență în serul copiilor cu T1DM nou descoperit, comparativ
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
autoimună a celulelor beta fiind mediată de procese imune celulare. Un argument convingător în acest sens este reprezentat de existența cazurilor de T1DM la subiecți cu a-gamma-globulinemie congenitală [51], la care în lipsa imunoglobulinelor din sânge dar în prezența HLA-urilor diabetogene apare distrucție autoimună a celulelor beta. Detectarea în ser a autoanticorpilor anti beta celulari are o semnificație diagnostică și prognostică importantă: prezența și titrul ICA precum și IAA, GADA, IA-2A sunt predictori pentru apariția DZ de tip 1 la subiecții aflați
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
despre celebra sa „la grande piqure” (înțeparea planșeului ventricolului IV), urmată de glicozurie. Nu știm cât de reproductibil este acest experiment, dar știm că după publicarea rezultatelor lui în 1849 s-a declanșat o efervescentă teorie a „diabetului angioneurotic”. (Efectul diabetogen a fost atribuit stimulării inervației vasomotorii de către înțepătura respectivă). Teoria a avut mulți adepți, dintre care unii destul de fanatici. În 1892, de exemplu, Jules Tiroloix (1861-1932) care cunoștea lucrările lui Lancereaux, continua să susțină fervent ideea originii nervoase a diabetului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92230_a_92725]