173 matches
-
însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția fenotipului canceros. Hipometilarea genomică este una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și Baylin, 2003). Modalitățile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția fenotipului canceros. Hipometilarea genomică este una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și Baylin, 2003). Modalitățile prin care hipometilarea ADN conduce către un fenotip canceros sunt multiple. De exemplu, la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
accesul acetilazelor astfel că cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării ADN în apariția și menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare a fost prima dată descrisă la gena rb1, la cazurile sporadice de retinoblastom de la om (Greger și colab., 1989; 1994; Sakai și colab., 1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței acestei gene sunt hipermetilate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
glioame primare și în leucemii, această genă prezintă promotorul hipermetilat (Herman și colab., 1994). Semnificația hipermetilării insulelor CpG în cancer poate fi apreciată prin a lua în considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția actuală a cercetătorilor se află elucidarea modului în care hipermetilarea promotorului determină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu rol de modificatori ai cromatinei, funcționând ca remodelatori ai conformației cromatinice. Câteva enzime cu rol în modificarea histonelor, cum ar fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului, ca un tot unitar. Aceste date justifică afirmații precum cea a lui Klar (1998) „Suntem ceva mai mult decât suma genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului, ca un tot unitar. Aceste date justifică afirmații precum cea a lui Klar (1998) „Suntem ceva mai mult decât suma genelor noastre (“We are more then the sum of our genes
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ye și colab., 2002). În cancerele colorectale a fost determinată o deleție de două baze în intronul 15 al genei aif. Această deleție intronică sugerează existența unor mutații în aif care nu au fost încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sugerează existența unor mutații în aif care nu au fost încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și se asociază cu reducerea activității anti-apoptotice (Notarbartolo și colab., 2002). Capitolul 31 IMPRINTING GENETIC ÎN TUMORIGENEZĂ Dezvoltarea și progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări epigenetice precum imprinting-ul genetic, metilarea ADN și modificarea histonelor. Imprinting-ul genetic (denumit și imprinting-ul genomic) este definit ca expresia genică dependentă de originea parentală a alelelor (fig.31.1). În ultimele decade, imprintingul a fost asociat cu diferite maladii umane, inclusiv
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amprentare notate ICR: ICR1 (telomerică) reglează expresia IGF2 și H19, în timp ce ICR2 (centromerică) controlează expresia CDKN1C, LIT1 și a altor factori. În cazul SRS, metilările aberante au fost detectate cu preponderență la nivelul ICR1, în timp ce în cazul sindromului Beckwith-Wiedemann, dereglările epigenetice sunt abundente la nivelul ICR2 (Abu-Amero și colab., 2008). Primele dovezi ale implicării imprinting-ului genetic în tumorigeneză au fost aduse de pierderea alelei materne a genei IGF2 (11p15) responsabile pentru apariția tumorilor Wilms și a rabdomiosarcoamele embrionare (Ogawa, 1996). În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
învecinate tumorii Wilms. În tabelul 31.2 este prezentată relația dintre diverse tipuri de tumori și pierderea imprinting-ului pentru locusul IGF2-H19. Gena p57 localizată 11p15.5 care codifică pentru un inhibitor al unei kinaze ciclin dependente este exprimată matern. Silențierea epigenetică a acestei gene a fost raportată pentru unele tumori, inclusiv pentru pacienții cu sindrom Beckwith-Wiedemann (Thompson și colab., 1996). Imunogenetică și Oncogenetică Studii recente au arătat că într-o serie de tumori (carcinoame hepatocelulare, tumori de sân, glioame) complexul M6P
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Giannoukakis și colab., 1996), WT1 (Jinno și colab.,1994) sau receptorul HTR2A (Bunzel și colab., 1998). Rolul în determinarea diferențelor individuale sau între specii și susceptibilitatea conferită de aceste polimorfisme pentru diverse boli sunt încă neelucidate. Metilarea reprezintă o modificare epigenetică ce nu alterează structura primară a ADN, fiind un proces important în dezvoltarea normală, pattern-ul expresiei genice și stabilitatea genomică. Acest proces al metilării este în strânsă legătură cu complexul cromatinic și este influențat de modificările structurale ale histonelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specific de metilare a ADN definit ca și „hipermetilom”, modificările metilării survenind atât în tumorile sporadice cât și în cele ereditare (Esteller și colab., 2001). 31.2.1. CANCERUL DE COLON ȘI IMPRINTING-UL GENETIC În cancerul colorectal alături de modificările epigenetice raportate: hipometilarea genomică globală (Feinberg și colab., 1988; Hoffmann și Schulz, 2005) și hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare (Jain, 2003), a fost implicată în inducerea tumorigenezei colorectale pierderea imprintingului mai multor gene, dintre care amintim IGF2, PEG1 (Nishihara și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un rol important în apariția varietăților: Trebuie să recunosc că am fost cândva mai intrigat de poziția lui Emil Racoviță față de curentele neodarwiniste și mai pornit în nuanțele critice. Ultimele cercetări genetice însă caută să pună în lumină rolul rețelei epigenetice în emergența organismelor (evoluție) și chiar influența pe care o poate exercita mediul în adaptare. Deși factorii lamarckieni ai transformismului au fost contestați de T.S.E. se aduc argumente tot mai plauzibile care provoacă o reexaminare a acestora. Oarecum izolat de
75 - VÂRSTA MĂRTURISIRII by Gheorghe Mustaţă () [Corola-publishinghouse/Memoirs/794_a_1652]
-
la cunoaștere. Este ca și cum genele știu ce trebuie să facă în celulă, când și cum trebuie să acționeze. Nimic nu se realizează întâmplător. Genele funcționează ca un fel de programe, iar legile biologice sunt întrupate în gene (și în rețeaua epigenetică autopoietică), așa cum legile fizicii par a fi întrupate în programe, după cum consideră Turing (1950). Deutsch (2006) consideră că: (Principiul lui Turing postulează faptul că este posibil să construim un generator al realității virtuale al cărui repertoriu să includă toate mediile
75 - VÂRSTA MĂRTURISIRII by Gheorghe Mustaţă () [Corola-publishinghouse/Memoirs/794_a_1652]
-
care s-a obținut răspuns patologic complet [39]. Tratamentul cu veliparib sau olaparib în combinație cu gemcitabina sau în monoterapie sunt evaluate în trialuri care sunt în curs de desfășurare [40]. TERAPIA ÎMPOTRIVA HISTON-DEACETILAZELOR Deacetilarea histonelor are rol în reglarea epigenetică a genelor tumorale supresoare implicate în apoptoză, diferențiere și creștere celulară, care influențează supraviețuirea. Acidul suberoylanilide hydroxamic (Vorinostat) administrat în asociere cu bortezomib, un antagonist de proteazom 26S, și cu gemcitabina, par să confere un puternic efect apoptotic și de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
prin dezvoltarea de terapii țintite față de acest subset celular să se obțină noi mijloace de control ale colangiocarcinomului [51]. ACIZII NUCLEICI LIBERI ADN LIBER CIRCULANT ADN-ul liber circulant reprezintă fragmente ale ADN-ului genomic, care conțin modificările genetice și epigenetice existente în ADN-ul tumorii primare: mutații ale oncogenelor și genelor supresoare tumorale, rearanjări cromozomiale, instabilitatea microsateliților, modificări epigenetice [53-56]. Cercetările privind ADN-ul liber circulant în tumorile căilor biliare sunt rare și nu există un profil plasmatic definit. MICRO-ARN
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
ACIZII NUCLEICI LIBERI ADN LIBER CIRCULANT ADN-ul liber circulant reprezintă fragmente ale ADN-ului genomic, care conțin modificările genetice și epigenetice existente în ADN-ul tumorii primare: mutații ale oncogenelor și genelor supresoare tumorale, rearanjări cromozomiale, instabilitatea microsateliților, modificări epigenetice [53-56]. Cercetările privind ADN-ul liber circulant în tumorile căilor biliare sunt rare și nu există un profil plasmatic definit. MICRO-ARN Micro-ARN (mi-ARN) este reprezentat de moleculele mici de ARN care conțin 19-25 nucleotide, care controlează expresia genelor, intervenind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]