164 matches
-
unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
accesul acetilazelor astfel că cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării ADN în apariția și menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare a fost prima dată descrisă la gena rb1, la cazurile sporadice de retinoblastom de la om (Greger și colab., 1989; 1994; Sakai și colab., 1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței acestei gene sunt hipermetilate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
glioame primare și în leucemii, această genă prezintă promotorul hipermetilat (Herman și colab., 1994). Semnificația hipermetilării insulelor CpG în cancer poate fi apreciată prin a lua în considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția actuală a cercetătorilor se află elucidarea modului în care hipermetilarea promotorului determină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu rol de modificatori ai cromatinei, funcționând ca remodelatori ai conformației cromatinice. Câteva enzime cu rol în modificarea histonelor, cum ar fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi proteina Policomb (PcG), proteinele EZH2 și Tritorax (trxG) sau proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului, ca un tot unitar. Aceste date justifică afirmații precum cea a lui Klar (1998) „Suntem ceva mai mult decât suma genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina MLL pot avea potențial oncogenic prin perturbarea identității epigenetice a celulei care conduce invariabil la silențieri sau activări neadecvate (aberante) ale genelor (ValkLingbeek și colab., 2004). Datele actuale de Epigenetică și Epigenomică scot în evidență importanța crucială a identității epigenetice pentru funcționarea normală, corectă a celulei și a organismului, ca un tot unitar. Aceste date justifică afirmații precum cea a lui Klar (1998) „Suntem ceva mai mult decât suma genelor noastre (“We are more then the sum of our genes
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ye și colab., 2002). În cancerele colorectale a fost determinată o deleție de două baze în intronul 15 al genei aif. Această deleție intronică sugerează existența unor mutații în aif care nu au fost încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sugerează existența unor mutații în aif care nu au fost încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și se asociază cu reducerea activității anti-apoptotice (Notarbartolo și colab., 2002). Capitolul 31 IMPRINTING GENETIC ÎN TUMORIGENEZĂ Dezvoltarea și progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări epigenetice precum imprinting-ul genetic, metilarea ADN și modificarea histonelor. Imprinting-ul genetic (denumit și imprinting-ul genomic) este definit ca expresia genică dependentă de originea parentală a alelelor (fig.31.1). În ultimele decade, imprintingul a fost asociat cu diferite maladii umane, inclusiv
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amprentare notate ICR: ICR1 (telomerică) reglează expresia IGF2 și H19, în timp ce ICR2 (centromerică) controlează expresia CDKN1C, LIT1 și a altor factori. În cazul SRS, metilările aberante au fost detectate cu preponderență la nivelul ICR1, în timp ce în cazul sindromului Beckwith-Wiedemann, dereglările epigenetice sunt abundente la nivelul ICR2 (Abu-Amero și colab., 2008). Primele dovezi ale implicării imprinting-ului genetic în tumorigeneză au fost aduse de pierderea alelei materne a genei IGF2 (11p15) responsabile pentru apariția tumorilor Wilms și a rabdomiosarcoamele embrionare (Ogawa, 1996). În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
învecinate tumorii Wilms. În tabelul 31.2 este prezentată relația dintre diverse tipuri de tumori și pierderea imprinting-ului pentru locusul IGF2-H19. Gena p57 localizată 11p15.5 care codifică pentru un inhibitor al unei kinaze ciclin dependente este exprimată matern. Silențierea epigenetică a acestei gene a fost raportată pentru unele tumori, inclusiv pentru pacienții cu sindrom Beckwith-Wiedemann (Thompson și colab., 1996). Imunogenetică și Oncogenetică Studii recente au arătat că într-o serie de tumori (carcinoame hepatocelulare, tumori de sân, glioame) complexul M6P
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Giannoukakis și colab., 1996), WT1 (Jinno și colab.,1994) sau receptorul HTR2A (Bunzel și colab., 1998). Rolul în determinarea diferențelor individuale sau între specii și susceptibilitatea conferită de aceste polimorfisme pentru diverse boli sunt încă neelucidate. Metilarea reprezintă o modificare epigenetică ce nu alterează structura primară a ADN, fiind un proces important în dezvoltarea normală, pattern-ul expresiei genice și stabilitatea genomică. Acest proces al metilării este în strânsă legătură cu complexul cromatinic și este influențat de modificările structurale ale histonelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specific de metilare a ADN definit ca și „hipermetilom”, modificările metilării survenind atât în tumorile sporadice cât și în cele ereditare (Esteller și colab., 2001). 31.2.1. CANCERUL DE COLON ȘI IMPRINTING-UL GENETIC În cancerul colorectal alături de modificările epigenetice raportate: hipometilarea genomică globală (Feinberg și colab., 1988; Hoffmann și Schulz, 2005) și hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare (Jain, 2003), a fost implicată în inducerea tumorigenezei colorectale pierderea imprintingului mai multor gene, dintre care amintim IGF2, PEG1 (Nishihara și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale evoluției și “constă în diferențierea funcțională a țesuturilor, perfecționarea funcțională a sistemelor și aparatelor organismului...” (E. Scarlat, 1981). Dezvoltarea, inclusiv cea psihică, se prezintă ca o discontinuitate cu secvențe calitativ diferite ce apar ca derulare a unui program intern, epigenetic. Atât creșterea cât și dezvoltarea nu se realizează liniar, ci în puseuri, cu mari oscilații la nivelul diferitelor segmente și cu o viteză care se diminuează spre vârsta adultă. În învățământul gimnazial (clasele V-VIII) sunt cuprinși elevii de la 11
Jocuri pentru dezvoltarea forței în învățământul gimnazial by Prof. Ursu Eduard și Prof. Ursu Dorin Mihai () [Corola-publishinghouse/Science/1598_a_3017]
-
situației, mai curând în interior decât în exterior sau în afară, ce se propagă „direct din inima gânditorului către nucleul obiectului sau al problemei sale” (Wertheimer, 1945, p. 236). Structuraliștii - care ar putea fi, de asemenea, denumiți construcționiști, specialiști în epigenetică sau dezvoltare - se înrudesc cu gestaltiștii, cu excepția deosebirii majore evidențiate mai devreme. Într-adevăr, lui Piaget îi plăcea să afirme că a fost pe punctul de a deveni gestaltist înainte de a descoperi problematica dezvoltării. Probabil se poate spune că Wertheimer
[Corola-publishinghouse/Science/2062_a_3387]
-
este dificilă detecția și acuratețea diagnosticului în această etapă, datorită lipsei markerilor serici, a unor aspecte radiologice specifice, la care se adaugă un aspect histologic de atipie celulară moderată. Heterogenitatea leziunilor genomice întâlnite în hepatocarcinogeneză sugerează implicarea anomaliilor genetice și epigenetice în care sunt afectate mai multe căi de semnalizare. În stadiile incipiente apar mai ales modificări cantitative ale expresiei genice induse prin mecanisme epigenetice. Au fost raportate anomalii ale genelor care codifică factori de creștere, în special supraexpresia TGF-α și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
histologic de atipie celulară moderată. Heterogenitatea leziunilor genomice întâlnite în hepatocarcinogeneză sugerează implicarea anomaliilor genetice și epigenetice în care sunt afectate mai multe căi de semnalizare. În stadiile incipiente apar mai ales modificări cantitative ale expresiei genice induse prin mecanisme epigenetice. Au fost raportate anomalii ale genelor care codifică factori de creștere, în special supraexpresia TGF-α și IGF-2, care au fost induse prin acțiunea combinată a citokinelor secretate de către celulele inflamatorii și răspunsul regenerativ, prin transactivarea virală ca urmare a integrării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul de legare la ADN cu rol în activarea transcripției, fiind o zonă țintă pentru majoritatea mutațiilor întâlnite în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin metilarea excesivă a insulelor 5’CpG din regiunea promotoare (exonul 1) și nu este un eveniment specific CHC indus de VHC, aceeași frecvență a hipermetilării regiunii promotoare a genei fiind întâlnită și în cazurile de CHC nonVHC [58]. Inactivarea epigenetică a genei a fost găsită asociată cu creșterea fosforilării proteinei Rb și creșterea tumorală în liniile celulare de CHC, între cele două evenimente genetice fiind descrisă o relație de reciprocitate [59]. În cazul CHC induse prin expunerea la AFB1, concentrația
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
G5 sunt incluse CHC asociate cu mutații ale β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]