791 matches
-
cărora gena v-src a virusului sarcomului Rous (VSR) este de origine celulară: gena v-src a fost preluată din ADN celular și încorporată în genomul viral (fig. 17.5) și astfel virusul a dobândit proprietăți oncogene. 17.1. ONCOGENELE RETROVIRALE Toate oncogenele retrovirale sunt derivate din genomul gazdei și reprezintă o achiziție recentă. Cele mai productive surse de oncogene virale au fost animalele la care infecția cu virusurile leucemice este comună: găina și pisica domestică fac frecvent tumori. În tabelul 17.1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din ADN celular și încorporată în genomul viral (fig. 17.5) și astfel virusul a dobândit proprietăți oncogene. 17.1. ONCOGENELE RETROVIRALE Toate oncogenele retrovirale sunt derivate din genomul gazdei și reprezintă o achiziție recentă. Cele mai productive surse de oncogene virale au fost animalele la care infecția cu virusurile leucemice este comună: găina și pisica domestică fac frecvent tumori. În tabelul 17.1 sunt redate denumirile celor mai reprezentative oncogene retrovirale. Denumirile protooncogenelor sunt prescurtări sau acronime pentru virusurile sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și reprezintă o achiziție recentă. Cele mai productive surse de oncogene virale au fost animalele la care infecția cu virusurile leucemice este comună: găina și pisica domestică fac frecvent tumori. În tabelul 17.1 sunt redate denumirile celor mai reprezentative oncogene retrovirale. Denumirile protooncogenelor sunt prescurtări sau acronime pentru virusurile sau țesuturile de origine. Aceste gene codifică pentru tirozin-kinaze (src), treonin-kinaze, proteine care se asociază cu ADN și au rol în reglarea replicării și transcrierii sau sunt proteine reglatoare ale creșterii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemănătoare factorilor de creștere. Ipoteza originii celulare a v-src enunțată de Doolittle și colaboratorii (1995) este sprijinită pe faptul că mutantele virale rezultate prin deleția genei src, se multiplică normal, dar nu induc tumori. Rezultatele se pot extrapola la toate oncogenele transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Doolittle și colaboratorii (1995) este sprijinită pe faptul că mutantele virale rezultate prin deleția genei src, se multiplică normal, dar nu induc tumori. Rezultatele se pot extrapola la toate oncogenele transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La eucariote există gene care și-au pierdut intronii, dar nu se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
virale rezultate prin deleția genei src, se multiplică normal, dar nu induc tumori. Rezultatele se pot extrapola la toate oncogenele transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La eucariote există gene care și-au pierdut intronii, dar nu se cunoaște nici una care să-i fi dobândit. Virusurile transductoare au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se multiplică normal, dar nu induc tumori. Rezultatele se pot extrapola la toate oncogenele transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La eucariote există gene care și-au pierdut intronii, dar nu se cunoaște nici una care să-i fi dobândit. Virusurile transductoare au o eficiență foarte mare de transformare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
după inoculare. Virusurile transductoare sunt defective, deoarece în capsidă poate fi împachetată o cantitate limitată de ARN genomic. O parte a informației genetice virale este înlocuită de genele transduse. Din această cauză, virusurile transductoare sunt mutante defective de replicare, atunci când oncogena celulară a înlocuit total sau parțial o secvență esențială pentru replicarea genomului viral. Retrovirusurile defective codifică majoritatea etapelor ciclului de replicare: revers-transcrierea, integrarea, sinteza ARN și traducerea. Ele produc transformarea malignă a celulelor pe care le infectează, dar nu se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transductoare nu pot fi considerate agenți infecțioși naturali ci, mai curând, accidente ale ciclului de replicare, deoarece virionii transductori sunt defectivi. Mecanismul transducției genelor celulare este ipotetic. Se admite că integrarea genomului viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare este ipotetic. Se admite că integrarea genomului viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia intronilor și sudarea exonilor) din procesele de prelucrare, iar moleculele de ARN himeric vor constitui genomurile virionilor progeni. Oncogenele de origine celulară sunt transduse sub forma unui segment ARN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia intronilor și sudarea exonilor) din procesele de prelucrare, iar moleculele de ARN himeric vor constitui genomurile virionilor progeni. Oncogenele de origine celulară sunt transduse sub forma unui segment ARN rezultat din splicing-ul precursorului integral al transcriptului provirusului. Un virus transduce o singură genă, rareori două. Genele onc transduse de retrovirusuri sunt cei mai eficienți agenți ai transformării maligne. Oncogenele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Oncogenele de origine celulară sunt transduse sub forma unui segment ARN rezultat din splicing-ul precursorului integral al transcriptului provirusului. Un virus transduce o singură genă, rareori două. Genele onc transduse de retrovirusuri sunt cei mai eficienți agenți ai transformării maligne. Oncogenele de origine celulară s-au găsit numai la subfamilia Oncovirinae, dar lipsesc la Lentivirinae și Spumavirinae, deși etapele replicării sunt aceleași la toate aceste trei unități taxonomice virale. Mecanismele posibile ale transformării maligne sub acțiunea retrovirusurilor transductoare, sunt multiple, pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformarea malignă este rezultatul sintezei în exces a oncoproteinelor codificate de genele transduse. Eficiența transformantă a retrovirusurilor transductoare derivă din faptul că genele v-onc, căzând sub controlul promotorului viral, sunt transcrise cu o rată superioară, comparativ cu protooncogenele c-onc. Dacă oncogena celulară codifică un factor stimulator al sintezei ADN, creșterea ratei sintezei ADN și implicit a diviziunii celulare este prima treaptă spre transformarea malignă. 2. Sinteza oncoproteinelor modificate. În celulele normale ale mușchiului pectoral de găină, gena c-src codifică o tirozin-kinază
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
V-SRC. Modificarea are consecințe asupra efectului reglator al proteinei, gena c-src fiind transcrisă cu o rată net superioară, atunci când cade sub controlul promotorului viral. 3. Modificarea poziției genei este unul dintre mecanismele prin care o protooncogenă celulară transdusă devine oncogenă activă. Genele v-onc, cu origine celulară, localizate în anumiți loci genici, la un nou ciclu infecțios se integrează concomitent cu provirusul, în noi locații cromozomale, în ambianța altor gene celulare. Protooncogena încorporată de un retrovirus este supusă modificărilor calitative (de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor modificări cantitative. Modificările calitative ale protooncogenei sunt determinate de mutații, reprezentate de substituții, deleții, inserții (adiții) sau inversii de nucleotide care schimbă cadrul de citire (frameshift mutations). Schimbarea cadrului de citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de oncogenă virală caracterizată printr-o capacitate mare de a induce transformare malignă rapidă. Nici astăzi nu este pe deplin clarificată implicarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de oncogenă virală caracterizată printr-o capacitate mare de a induce transformare malignă rapidă. Nici astăzi nu este pe deplin clarificată implicarea virusurilor în geneza tumorilor la om. După toate probabilitățile, există la om virusuri similare celor care provoacă sarcoame și leucemii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de apariția carcinomului hepatic primar. Virusul Epstein-Barr stă la originea limfomului Burkitt și a unor tumori rinofaringiene. Dar nu este exclusă implicarea indirectă a virusurilor în oncogeneză, efectul primar al infecției virale fiind doar activarea protooncogenelor și convertirea acestora în oncogene celulare active. Astfel, în limfomul Burkitt - neoplazia copiilor din regiunile bântuite de malarie ale Africii centrale și la papuașii din Noua Guinee - este implicat virusul Epstein-Barr, ca posibil agent etiopatogen, dar evenimentul central al transformării maligne îl reprezintă activarea protooncogenei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
etiopatogen, dar evenimentul central al transformării maligne îl reprezintă activarea protooncogenei myc prin restructurări cromozomale, de tipul translocațiilor. Capitolul 18 CICLUL CELULAR ȘI CONTROLUL CREȘTERII ȘI PROLIFERĂRII CELULARE NORMALE ȘI TUMORALE În anul 1983, Doolittle și colaboratorii au identificat produsul oncogenei sis. El a fost denumit factor de creștere de origine plachetară și a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Transformarea malignă este intim
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ȘI TUMORALE În anul 1983, Doolittle și colaboratorii au identificat produsul oncogenei sis. El a fost denumit factor de creștere de origine plachetară și a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Transformarea malignă este intim legată de dereglarea mecanismelor care modulează diviziunea celulară. Ciclul celular al celulei eucariote are două componente: interfaza sau compartimentul replicativ și mitoza sau compartimentul distributiv (fig. 18.1): a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este susținut atât de răspunsul lor la factori de creștere, cât și de capacitatea lor de a acționa asemănător produșilor unor protooncogene. Importanța ciclinei D în controlul proliferării celulare a fost evidențiată prin identificarea sa independentă ca produs al unei oncogene celulare desemnată prad-1 care a fost izolată inițial prin clonare moleculară a unui situs de translocare cromozomală, în adenoamele paratiroidiene. Analiza secvenței prad-1 relevă că aceasta codifică pentru un membru nou al familiei ciclinelor, care a fost desemnat ciclina D1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu celule scvamoase, ceea ce arată că o expresie anormală a genei ciclinei D poate contribui la dezvoltarea unei varietăți de neoplasme. Mai mult, potențialul oncogenic al ciclinei D1 a fost demonstrat direct, prin capacitatea acesteia de a coopera cu produsul oncogenei ras, pentru a induce transformarea celulară în experiențe de transfer genic și de a coopera cu produsul oncogenic myc, pentru a induce limfoame la șoarecii transgenici. Ciclinele de tip D sunt factori reglatori critici ai proliferării celulare, oferind o legătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dependentă de doză și prezintă specificitate de medicament. Cel mai puternic efect clastogen îl prezintă Cisplatinul, la specia murină și Adrimedacul, la specia umană. Nu este exclus ca asemenea remanieri cromozomale să afecteze protooncogenele normale și să le convertească în oncogene celulare active, de unde rezultă riscul utilizării unor asemenea substanțe medicamentoase în terapia canceroasă, necesitatea prudenței în utilizare și a instituirii unui monitoring atent al efectelor lor. Datele științifice atestă că P53 joacă un rol dual în răspunsul celulelor la lezarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]