259 matches
-
care determină dimerizarea receptorului. Interacțiunile dintre domeniile citoplasmatice ale receptorilor dimerici stimulează activitățile lor proteinkinazice. Receptorii se autofosforilează și la rândul lor, fosforilează alte substraturi. Autofosforilarea receptorului prin fosforilarea încrucișată (cross phosphorylation) a polipeptidelor adiacente joacă un rol esențial în transducția semnalului prin medierea asocierii altor molecule semnalizatoare cu tirozinkinazele receptoare activate. Autofosforilarea are ca rezultat fosforilarea resturilor specifice de tirozină în domeniile citoplasmatice ale receptorului. Resturile de tirozină fosforilate servesc apoi ca situsuri de legare pentru domeniile SH2 ale altor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o varietate de factori de creștere mitogenici. Cercetările au dovedit că produsul genei ras reprezintă elementul central al căilor de semnalizare mitogene. Gena h-ras aparține familiei ras, toți membrii acestei familii codificând pentru proteine 21 (P21), care sunt implicate în transducția semnalului de la receptorii cuplați cu proteina G. Un semnal din receptor declanșează legarea lui GTP la proteina RAS, iar GTP-RAS transmite semnalul în celulă. Proteinele RAS au activitate GTP-azică și astfel GTP-RAS este rapid convertit în GDP-RAS, inactiv. Mutațiile de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la activarea RAS, RAF și MAP-kinazei. Fosforilarea activează apoi factorii de transcriere, conducând la inducția tranzientă a lui c-fos și c-jun, precum și a altor gene imediat timpurii. Protooncogenele codifică pentru factorii de transcriere care sunt elementele terminale ale căilor de transducție a semnalului ce activează expresia unor gene țintă critice, convertind acțiunea tranzientă a factorilor extracelulari de creștere într-o modificare de lungă durată în expresia genică, rezultatul final fiind activarea proliferării celulare. Alterarea activității protooncogenelor conduce la blocarea funcției lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mitogene. Genele ras aparțin unei familii mari de gene care codifică pentru proteinele ce leagă nucleotidul cu baza azotată guanină și care se numesc proteine G. Proteinele G reprezintă veritabili comutatori moleculari care reglează o varietate mare de căi de transducție a semnalului. În conformația lor activă, proteinele G leagă o moleculă de GTP și posedă o activitate enzimatică intrinsecă, prin care hidrolizează GTP legat și-l convertesc la GDP, revenind la starea de bază. Mutațiile în oncogenele activate ras anulează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protein-serin/treoninkinazei. Multe protein-serin/treoninkinaze pot fi activate ca proteine oncogene, fie prin expresia anormală, fie prin deleția domeniilor reglatoare. Aceste kinaze includ RAF și membrii familiei C de protein kinaze care funcționează ca efectori în aval, în căile de transducție a semnalului, inițiate de legarea factorilor de creștere la receptorii membranari. În particular, RAF joacă un rol central în transducția semnalului din receptorii protein tirozin-kinazei, fiind activată în aval de RAS și apoi servind la activarea unei cascade de protein
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Aceste kinaze includ RAF și membrii familiei C de protein kinaze care funcționează ca efectori în aval, în căile de transducție a semnalului, inițiate de legarea factorilor de creștere la receptorii membranari. În particular, RAF joacă un rol central în transducția semnalului din receptorii protein tirozin-kinazei, fiind activată în aval de RAS și apoi servind la activarea unei cascade de protein kinaze, care în cele din urmă declanșează proliferarea celulară. Astfel, activitatea proteinserin/treonin-kinazelor, ca proteine oncogenice, extinde conceptul potrivit căruia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din celulele de găină, precum și din alte specii de vertebrate. Pe această bază, s-a dedus că într-adevăr, oncogena src din genomul VSR este un derivat al genei celulare normale, incorporată stabil în genomul viral, printr-un proces de transducție. Clonarea moleculară a genomului viral a dovedit că retrovirusurile acut transformante (cele care cauzează o creștere rapidă a tumorii, în câteva săptămâni de la inoculare) poartă oncogene derivate din ADN celular. Au fost izolate peste 25 oncogene virale de origine celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în geneza neoplaziilor. Protooncogenele celulare au fost transduse de către retrovirusurile care infectează păsările, rozătoarele, felinele și maimuțele. Pe baza proteinelor pe care le codifică, oncogenele pot fi clasificate în patru clase: 1. oncogenele care codifică pentru constituienți ai căilor de transducție a semnalelor celulare, legate de creștere și diviziune celulară (proliferare celulară) ; 2. oncogenele care codifică pentru factori de transcriere genică ; 3. oncogenele care codifică pentru factori de creștere ; 4. oncogenele care codifică pentru receptori de factori de creștere (tabelul 19
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Varmus și colaboratorii săi. În concluzie, se poate aprecia că protooncogenele controlează funcții vitale ale celulei normale, prin intermediul proteinelor pe care le codifică precum: factori de creștere secretați (SIS); receptori de suprafață celulară (ERB B, FMS); componente ale sistemelor de transducție ale semnalelor intracelulare (RAS, ABL etc.); proteine nucleare care se leagă la ADN, incluzând factori de transcriere (MYC, JUN etc.); componente ale rețelei de cicline, kinaze ciclin-dependente și inhibitori kinazici care controlează progresia celulei prin etapele ciclului celular, cum ar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amplificarea pare să fie o condiție esențială pentru nivelele crescute ale proteinei. Mecanismul oncogenezei ce include amplificarea genei her-2 și nivelul crescut al proteinei codificată de aceasta nu este încă elucidat, însă, se presupune că el implică activarea căii de transducție a semnalului, atunci când receptorul este activat . Expresia HER-2 poate fi detectată în blaștii pacienților cu neoplasme hematologice, inclusiv leucemia acută limfoblastică. Supraexpresia her-2 apare în cancerele mamare, ale vezicii urinare, cervicale, colorectale, gastrice, pulmonare, ovariene, de prostată, pancreatice, glandei salivare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pertuzumab, a dus la creșterea apoptozei și stoparea creșterii celulare (Valabrega și colab., 2007). Elucidându-se diferențele între legarea anticorpilor anti-HER-2 și a liganzilor la receptorii HER-2 s-ar putea răspunde la întrebarea : care este calea de semnalizare crucială în transducția semnalului HER-2 și astfel, s-ar putea modela noi agenți terapeutici care să țintească moleculele căii de semnalizare. Capitolul 20 GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII TUMORALE (GENE SUPRESOARE DE TUMORI) - REGLATORI NEGATIVI AI TUMORIGENEZEI Marile descoperiri în biologia și medicina modernă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă de fuziune în care este implicată c-abl. Ea rezultă din translocația t(9;12) care condiționează fuziunea unei părți a genei tel, din familia ets, cu gena c-abl. Ambele oncogene de fuziune bcr-abl și tel-abl activează căi similare de transducție a semnalelor, în celule hematopoietice. După toate probabilitățile, oncogena fuzionată induce transformarea malignă. În leucemia limfocitară acută (LLA) este întâlnită translocația t(11;14)(p13;q11) în cadrul căreia are loc fracturarea locusului genic pentru regiunea constantă (Cα) a catenei α
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creșterea activității transformante prin afectarea splicing-ului, ceea ce determină expresia înaltă a proteinei RASH. Proteinele codificate de gena ras sunt denumite proteine G deoarece ele leagă nucleotidul cu guanină fiind asociate membranei plasmatice. Aceste proteine G sunt componente ale sistemului de transducție a semnalelor intracelulare. Mutațiile genei pentru aceste proteine conduc la abrogarea controlului normal al funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au în comun o regiune citoplasmatică de aproximativ 80 aminoacizi, cunoscută ca domeniul morții. Mutația survenită în această zonă la nivelul FAS și TNFR1 reprimă capacitatea lor de a iniția apoptoza și de aceea este considerată a fi răspunzătoare pentru transducția semnalului apoptotic. Moleculele adaptoare precum FADD sau TRADD posedă propriul lor DD, cu ajutorul căruia sunt selectate pe DD receptorului activat al morții, și formează complexul de semnalizare a inducerii morții (DISC- de la death inducing signalling complex). Pe lângă DD, adaptorul FADD
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ARNm care sunt traduse în șapte tipuri de proteine. Receptorul FAS care induce apoptoza este isoforma-1, o proteină transmembranară de tipul I. Structura tridimensională a lui FAS prezintă regiuni α helicale antiparalele. Helixul 3 leagă domeniul morții FADD la începutul transducției semnalului (Fesik, 2000). Ligandul pentru FAS (FAS L) are un domeniu de aminoacizi hidrofili la mijloc și un segment carboxi-terminal la exterior. Regiunea extracelulară are 150 aminoacizi, fiind similară cu regiunile omoloage ale membrilor familiei TNF. La om și șoarece
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cunosc prea puțin mecanismele prin care sistemul imunitar este stimulat să producă anticorpi sau CTL cu specificitate tumorală, după vaccinarea ADN. Tehnicile de terapie genică necesită un eveniment de infecție cu un virus nepatogen, manipulat genetic, pentru a se realiza transducția genei de interes, în organismul afectat de o tară ereditară. Teoretic, astfel de tehnici mimează o infecție virală abortivă, prin aceea că secvențele genice introduse codifică pentru sinteza unui antigen exogen care poate să fie prezentat de sistemele moleculare CMH
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antisens de 19 mer, împotriva componentei ARN a telomerazei, desemnat spA4-anti (MG) hTR 2-5A-lincat. Acest construct molecular a fost proiectat să prezinte unele erori de împerechere. În calitate de control s-a utilizat un 2-5A-lincat la ARN antisens. Pentru a amplifica eficiența transducției acestui oligonucleotid 2-5A anti-hTR, el a fost introdus într-un liposom cationic numit lipofectamină, constatându-se că tratamentul cu 2-5A anti-hTR (0,5 µM) în prezența a 0,4 µL lipofectamină / 100 µL DMEM a fost cel mai eficient. Acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o concentrație normală de 0,3 mg/ml. Takahashi și Yamanaka (2006) se așteptau ca o activare chiar și parțială a genei Fbx15 să confere rezistență la concentrații normale de G418. Cele 24 de gene candidat au fost introduse prin transducție retrovirală în fibroblaste embrionare de șoarece (MEF) prelevate din embrioni Fbx15βgeo/ βgeo (Morita și colab., 2000) după care, celulele transduse au fost cultivate pe celule hrănitoare STO în mediu pentru celule ES care conține 0,3 mg/ml de G418
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din embrioni Fbx15βgeo/ βgeo (Morita și colab., 2000) după care, celulele transduse au fost cultivate pe celule hrănitoare STO în mediu pentru celule ES care conține 0,3 mg/ml de G418. S-a constatat că atunci când a fost realizată transducția cu câte o singură genă-candidat nu s-au format colonii rezistente la compusul chimic, de unde s-a tras concluzia că o singură genă-candidat nu este suficientă spre a activa locusul genic Fbx15. Transducția simultană a tuturor celor 24 gene-candidat a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a constatat că atunci când a fost realizată transducția cu câte o singură genă-candidat nu s-au format colonii rezistente la compusul chimic, de unde s-a tras concluzia că o singură genă-candidat nu este suficientă spre a activa locusul genic Fbx15. Transducția simultană a tuturor celor 24 gene-candidat a asigurat formarea a 22 colonii rezistente la G418. În cursul procedurii de selecție a acestor colonii dintre cele 12 clone obținute, cinci au prezentat morfologia similară celulelor ES, având o formă rotundă, nucleoli
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a urmat etapa următoare a cercetărilor și anume identificarea acelor combinații de gene candidat dintre cele 24 care sunt esențiale, necesare și suficiente în inducția fenotipului ES. Autorii au identificat mai întâi zece factori a căror absență din rezerva de transducție a determinat ca la zece zile de la transducție să nu se formeze colonii celulare, iar a altor combinații. Cu aceste zece gene-candidat s-a realizat transducția individuală în MEF, constatându-se că, atunci când se scoate din rezerva de gene-candidat transduse
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificarea acelor combinații de gene candidat dintre cele 24 care sunt esențiale, necesare și suficiente în inducția fenotipului ES. Autorii au identificat mai întâi zece factori a căror absență din rezerva de transducție a determinat ca la zece zile de la transducție să nu se formeze colonii celulare, iar a altor combinații. Cu aceste zece gene-candidat s-a realizat transducția individuală în MEF, constatându-se că, atunci când se scoate din rezerva de gene-candidat transduse, Oct3/4, Klf4, nu apar colonii rezistente la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ES. Autorii au identificat mai întâi zece factori a căror absență din rezerva de transducție a determinat ca la zece zile de la transducție să nu se formeze colonii celulare, iar a altor combinații. Cu aceste zece gene-candidat s-a realizat transducția individuală în MEF, constatându-se că, atunci când se scoate din rezerva de gene-candidat transduse, Oct3/4, Klf4, nu apar colonii rezistente la G418. Dar, atunci când din combinație se scoate c-Myc apar colonii rezistente la G418, dar acestea au un aspect
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezentat vindecare de SCID. Din nefericire, doi dintre cei vindecați au făcut leucemie, probabil datorită activării oncogenei LMO2 prin inserția vectorului retroviral în vecinătatea acesteia (Check, 2002, 2003). În urma unui astfel de eșec, chiar dacă parțial, toate testele clinice bazate pe transducția retrovirală a limfocitelor T au fost interzise până la înțelegerea deplină a cauzelor care au condus la asemenea rezultate. 32.6. TERAPIA GENICĂ ÎN CANCER După estimările lui Strachan și Read (2004) peste 60% dintre protocoalele de terapie genică aprobate până
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
72 CC, care realizează un control deficitar al mecanismului de apoptoză și alela majoră T a SNP 309 a mdm2 cresc riscul genetic de CC (OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa predictivă în diferite localizări ale cancerului. Pacienții cu cancer extrahepatic homozigoți pentru alela C a GMB3 825 C>T au o durată mai lungă de supravețuire față de purtătorii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]