1,684 matches
-
adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile pot fi clasificate în MIN+ și MIN-. Cele MIN+ prezintă alele suplimentare pentru o bună parte dintre toți markerii testați, indiferent de localizarea lor cromozomală. La bacteria Escherichia coli a fost descris sistemul Dam de metilare a Adeninei din secvența GATC, la un anumit timp după replicare. Sistemul Dam identifică catena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1993). Ca și mutațiile genelor supresoare de tumori, mutațiile genei mutator sunt recesive și pentru a fi eficiente necesită un mecanism de tipul celui „al dublei lovituri” preconizat de modelul Knudson. Pacienții cu HNPCC sunt heterozigoți constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru o mutație de tip „pierdere a funcției”. Celulele lor normale (altele decât cele ale colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și recesivă a genelor supresoare ale creșterii tumorale nu reprezintă proprietăți intriseci ale acestor gene. În acest caz, noțiunile de dominanță și recesivitate nu au sensul clasic mendelian, ci mai curând, reflectă relația dintre fenotipurile corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dezvolte aproape totdeauna în cazul retinoblastomului familial, printre cele peste 106 celule retinale ale fiecărui ochi, fiecare având deja moștenită de la unul dintre cei doi părinți o primă mutație - aceea a susceptibilității la retinoblastom. Dacă un copil primește câte o alelă mutantă rb de la fiecare părinte, copilul va manifesta retinoblastom încă de la naștere, nemaifiind nevoie de cea de a doua « lovitură », adică de mutația somatică, în cursul embriogenezei sau al vieții postnatale. Dar, probabil, un astfel de caz este extrem de rar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
întreg cromozom 13, prin nondisjuncție, recombinare mitotică (ce conduce la pierderea acelor părți ale cromozomului care sunt distale față de zona în care s-a realizat cross-over-ul) sau o deleție interstițială de novo. În oricare dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a oricărui marker aflat în vecinătatea genei TS. Dacă pacientul a fost heterozigot pentru un anumit marker, celulele țesutului tumoral pierd heterozigoția (LOH), devenind homozigote sau hemizigote. Deleția homozigotă de markeri (pierderea ambelor alele) este rară, chiar și în celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a oricărui marker aflat în vecinătatea genei TS. Dacă pacientul a fost heterozigot pentru un anumit marker, celulele țesutului tumoral pierd heterozigoția (LOH), devenind homozigote sau hemizigote. Deleția homozigotă de markeri (pierderea ambelor alele) este rară, chiar și în celulele tumorale. FENOMENUL LOH ESTE SEMNUL CRUCIAL AL EXISTENȚEI GENELOR SUPRESOARE DE TUMORI. Prin screening-ul probelor perechi de ADN din sânge și tumori, de la unul și același pacient, cu markeri distribuiți în întreg genomul uman
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a analiza date prin cuantificarea intensității benzilor. Majoritatea probelor din tumori conțin un amestec de țesut tumoral și netumoral, astfel că ceea ce se observă este adesea o descreștere a intensității relative, mai curând decât pierderea totală a benzii corespunzătoare unei alele (fig. 21.4). Analiza de linkage în neoplaziile mendeliene rare, analiza LOH realizată în probe perechi din tumori și din sânge și studiile de hibridizare genomică comparativă și de citogenetică moleculară, pentru definirea delețiilor specifice tumorilor sunt abordări complementare care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea gene se estimează că sunt încă neidentificate. Figura 21.4. Schimbări genetice în tumori. Fenomenul LOH evidențiat prin Southern blotting. A. Proba din țesutul normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (săgețile) pe când proba din tumori (T) a pierdut alela din partea de sus. Benzile din partea de sus a gelului sunt „benzi conformaționale”, benzile subsidiare produse prin secvențele alternative pliate ale fiecărei alele. B. Instabilitate microsatelitică. Proba de țesut normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (redat prin săgeți duble) pe când
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Proba din țesutul normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (săgețile) pe când proba din tumori (T) a pierdut alela din partea de sus. Benzile din partea de sus a gelului sunt „benzi conformaționale”, benzile subsidiare produse prin secvențele alternative pliate ale fiecărei alele. B. Instabilitate microsatelitică. Proba de țesut normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (redat prin săgeți duble) pe când proba din tumoră (T) a dobândit o bandă suplimentară (indicată de vârf de săgeată). Și în acest caz, benzile conformaționale se văd
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
benzii 13q14 a apărut ca o mutație somatică, doar în celulele retinale, în cursul dezvoltării tumorii. Analiza formei ereditare și a formei sporadice de retinoblastom susține cu claritate modelul Knudson, demonstrându-se că dezvoltarea retinoblastomului necesită două mutații distincte ale alelelor genei Rb1+. În forma ereditară una dintre mutații este deja prezentă în toate celulele organismului, inclusiv în cele ale retinei, fiind moștenită pe linie germinală și transmisă de către unul dintre părinți. În consecință, mai este necesară o singură mutație, pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip heterozigot a permis să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de mutația somatică a alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de mutația somatică a alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de pierdere a heterozigoției (LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de pierdere a heterozigoției (LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar a arătat că era eliminat din tumoră cromozomul de la părintele purtător al alelei sălbatice (normale) (Cavenee și colab., 1985). Cercetările au evidențiat că atât formele ereditare cât și cele sporadice de retinoblastom implică același mecanism mutațional care anulează funcția genei normale, localizată în cromozomul 13q14 (fig. 21.8) și cel puțin în unele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de către Friend și colaboratorii (1986). Confirmarea definitivă a modelului Knudson al celor două « lovituri » a fost adusă de analiza genei rb1, atât în celulele retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
modelului Knudson al celor două « lovituri » a fost adusă de analiza genei rb1, atât în celulele retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că gena rb1 trebuie să fie o genă supresoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atât în celulele retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că gena rb1 trebuie să fie o genă supresoare de tumori (GST) care, în stare normală, funcționează eficient pentru reglarea creșterii și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei normale, mutațiile genelor supresoare de tumori sunt recesive. Așa se explică de ce mutația care afectează o singură copie a unei GST nu se exprimă în fenotip, cât timp mai este sintetizată o cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei de susceptibilitate la retinoblastom a fost dificilă, deoarece, spre deosebire de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori sunt recesive. Așa se explică de ce mutația care afectează o singură copie a unei GST nu se exprimă în fenotip, cât timp mai este sintetizată o cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei de susceptibilitate la retinoblastom a fost dificilă, deoarece, spre deosebire de oncogena inductoare a neoplaziei de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trebuie să se extindă pe lungimi de sute de kilobaze ADN. Analiza linkage-ului genei de susceptibilitate la retinoblastom (Rb1) cu gena care codifică pentru esteraza D, cartată în aceeași regiune 13q14, a permis descifrarea semnificației acestei regiuni cromozomale. Cele două alele ale genei esterazei D se disting ușor, deoarece fiecare codifică pentru o altă izozimă (izoenzimă) a esterazei D, cele două izozime putând fi separate electroforetic. Astfel, heterozigoția la locusul esterazei D oferă o genă marker lincată care poate fi urmărită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații necesare pentru dezvoltarea retinoblastomului, conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinoblastomului, conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
utilizându-se analiza esterazei D sau alți markeri moleculari (markerii A1 și A2), în celule somatice normale și în celule din retinoblastom, aparținând aceluiași pacient. Celulele normale sunt heterozigote pentru esteraza D, iar în celulele neoplazice apare numai una dintre alelele genei esterazei D. Astfel, retinoblastomul este asociat cu trecerea de la heterozigoție la homozigoție pentru gena esterază D, marker genic strâns lincat cu gena susceptibilității la retinoblastom sau pentru markerii moleculari A1 și A2 (vezi fig. 21.14). În cazul ilustrat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apariția retinoblastomului apare prin pierdere cromozomală și duplicația cromozomului 13 rămas (disomie uniparentală). Celulele tumorale sunt astfel homozigote pentru ESD-2 și gena mutantă a retinoblastomului Rb- și exprimă doar esteraza D-2 (din Cooper, 1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o genă mutantă a retinoblastomului reprezintă cea de a doua mutație care a dezvăluit existența primei gene mutante și a condus la dezvoltarea tumorală. Tumorigeneza apare în acest caz ca o consecință a pierderii funcției genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supresia tumorigenezei. Introducerea unui singur cromozom 11 induce numai o supresie tumorală parțială, o încetinire a creșterii tumorilor. Introducerea ambilor cromozomi 11 normali determină supresia completă a tumorigenezei. Pierderea informației genetice evidențiată prin decelarea unor deleții cromozomale specifice și pierderea alelelor RFLP specifice, se asociază cu un număr semnificativ de neoplazii umane, printre care retinoblastomul (13q14), nefroblastomul Wilms (11p13), melanomul (2), neuromul acustic (22q), carcinomul renal familial (3p14), carcinomul pulmonar cu celule mici (3p13 → 24), carcinomul ductului de sân (13q, 11q
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]