5,517 matches
-
self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea toleranței către structurile proprii „normale”, fie prin eliminarea celulelor proprii „defecte” sau „infectate”. În cazul limfocitelor T imature, interacțiunea acestora în timus cu complexele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea toleranței către structurile proprii „normale”, fie prin eliminarea celulelor proprii „defecte” sau „infectate”. În cazul limfocitelor T imature, interacțiunea acestora în timus cu complexele antigen/HLA are rol major în maturarea lor prin intermediul proceselor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea toleranței către structurile proprii „normale”, fie prin eliminarea celulelor proprii „defecte” sau „infectate”. În cazul limfocitelor T imature, interacțiunea acestora în timus cu complexele antigen/HLA are rol major în maturarea lor prin intermediul proceselor de selecție pozitivă și selecție negativă. În ceea ce privește funcția moleculelor HLA de clasa I așa-zis „non-clasice”, aceasta este oarecum diferită (Nepom și Taurog, 2005). Molecula HLA-E poate funcționa și ea ca
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
recunoaștere pentru receptorii inhibitori NKG2A sau NKG2C ai limfocitelor Natural Killer (NK). Ar mai fi de precizat faptul că și molecula HLA-C, deși considerată „clasică”, funcționează mai degrabă drept element de recunoaștere pentru limfocitele NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este exprimată selectiv la nivelul trofoblastului extravilos. Ea poate lega un repertoriu divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către limfocitele T și NK cu scopul menținerii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
deși considerată „clasică”, funcționează mai degrabă drept element de recunoaștere pentru limfocitele NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este exprimată selectiv la nivelul trofoblastului extravilos. Ea poate lega un repertoriu divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către limfocitele T și NK cu scopul menținerii toleranței materne pentru produsul de concepție. Funcția HLA-F rămâne în mare parte necunoscută. 6.5.1. Procesarea intracelulară a antigenelor și legarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către limfocitele T și NK cu scopul menținerii toleranței materne pentru produsul de concepție. Funcția HLA-F rămâne în mare parte necunoscută. 6.5.1. Procesarea intracelulară a antigenelor și legarea lor la moleculele HLA Peptide intracelulare/HLA clasa I Toate celulele sunt echipate cu un sistem perfecționat de îndepărtare/reciclare a proteinelor intracelulare defecte sau îmbătrânite. Astfel, acestea sunt „marcate” pentru îndepărtare cu ajutorul unei molecule speciale denumite ubicuitină
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și transferate către fața luminală a acesteia (Klein și Sato, 2000). La acest nivel ele sunt scindate în fragmente și mai scurte (10-20 de aminoacizi) de către o peptidază proprie RE ce a primit numele de ERAAP (ER Aminopeptidase associated with Antigen Processing) (Nepom și Taurog, 2005). În acest moment, peptidele care au o secvență aminoacidică complementară potrivită vor fi „încărcate” la nivelul pungii de legare a antigenului de molecule HLA de clasa I, aduse în apropierea complexului TAP-antigen de către proteine tapasin
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
o peptidază proprie RE ce a primit numele de ERAAP (ER Aminopeptidase associated with Antigen Processing) (Nepom și Taurog, 2005). În acest moment, peptidele care au o secvență aminoacidică complementară potrivită vor fi „încărcate” la nivelul pungii de legare a antigenului de molecule HLA de clasa I, aduse în apropierea complexului TAP-antigen de către proteine tapasin. Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului închisă la un capăt), moleculele de clasa I pot încărca peptide destul de scurte, de regulă de 7-15 reziduuri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
moment, peptidele care au o secvență aminoacidică complementară potrivită vor fi „încărcate” la nivelul pungii de legare a antigenului de molecule HLA de clasa I, aduse în apropierea complexului TAP-antigen de către proteine tapasin. Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului închisă la un capăt), moleculele de clasa I pot încărca peptide destul de scurte, de regulă de 7-15 reziduuri aminoacidice. Unele din lanțurile laterale ale aminoacizilor din structura antigenului pătrund în mici cavități din podeaua pungii de legare, cavități care au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
complexului TAP-antigen de către proteine tapasin. Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului închisă la un capăt), moleculele de clasa I pot încărca peptide destul de scurte, de regulă de 7-15 reziduuri aminoacidice. Unele din lanțurile laterale ale aminoacizilor din structura antigenului pătrund în mici cavități din podeaua pungii de legare, cavități care au primit numerele de „buzunare” (Madden, 1995). Tipic, moleculele HLA de clasa I prezintă 6 astfel de buzunare, notate de la A la F. Două sau trei dintre aceste buzunare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care au primit numerele de „buzunare” (Madden, 1995). Tipic, moleculele HLA de clasa I prezintă 6 astfel de buzunare, notate de la A la F. Două sau trei dintre aceste buzunare (de regulă B și F) sunt critice în determinarea specificității antigenului ce va fi legat, ele funcționând practic ca „ancore” pentru peptidul legat (Falk et al., 1991). Legarea antigenelor se face necovalent, atât capătul N terminal cât și cel C terminal al acestora fiind ancorate la nivelul „buzunarelor” A și F
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
buzunare, notate de la A la F. Două sau trei dintre aceste buzunare (de regulă B și F) sunt critice în determinarea specificității antigenului ce va fi legat, ele funcționând practic ca „ancore” pentru peptidul legat (Falk et al., 1991). Legarea antigenelor se face necovalent, atât capătul N terminal cât și cel C terminal al acestora fiind ancorate la nivelul „buzunarelor” A și F de la nivelul pungii de legare (Klein și Sato, 2000). O moleculă HLA de clasa I (produsul unei anumite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Klein și Sato, 2000). La nivelul compartimentului MHC de clasa a II-a, proteazele lizozomale scindează cea mai mare parte a lanțului invariabil, din care rămâne doar un fragment Ii care funcționează ca un „dop” al pungii de legare a antigenului. În final, și acest fragment va fi îndepărtat în urma acțiunii unor molecule specializate în acest sens, și anume moleculele HLA-DM. HLA-DM are de altfel rolul de a facilita/cataliza schimbarea succesivă de peptide antigenice la nivelul pungii de legare a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
În final, și acest fragment va fi îndepărtat în urma acțiunii unor molecule specializate în acest sens, și anume moleculele HLA-DM. HLA-DM are de altfel rolul de a facilita/cataliza schimbarea succesivă de peptide antigenice la nivelul pungii de legare a antigenului a moleculelor de clasa a II-a clasice pentru a ameliora specificitatea și stabilitatea complexului MHC/peptid, până în momentul realizării unei potriviri optime (Nepom și Taurog, 2005). Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului deschisă la capete), moleculele HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
nivelul pungii de legare a antigenului a moleculelor de clasa a II-a clasice pentru a ameliora specificitatea și stabilitatea complexului MHC/peptid, până în momentul realizării unei potriviri optime (Nepom și Taurog, 2005). Datorită structurii spațiale (pungă de legare a antigenului deschisă la capete), moleculele HLA de clasa a II-a pot încărca peptide mai mari comparativ cu moleculele de clasa I. Peptidele se leagă într-o conformație extinsă, cu ambele extremități depășind capetele pungii de legare, aproximativ 10-11 reziduuri aminoacidice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
mai mari comparativ cu moleculele de clasa I. Peptidele se leagă într-o conformație extinsă, cu ambele extremități depășind capetele pungii de legare, aproximativ 10-11 reziduuri aminoacidice din regiunea din mijlocul peptidului putând interacționa propriu-zis cu punga de legare a antigenului (Carven et al., 2004). Asemănător cu moleculele de clasa I, punga de legare a antigenului prezintă mai multe „buzunare” care fixează catenele laterale ale aminoacizilor din peptidul legat. Tipic există 4-6 astfel de buzunare care realizează legături de hidrogen cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
cu ambele extremități depășind capetele pungii de legare, aproximativ 10-11 reziduuri aminoacidice din regiunea din mijlocul peptidului putând interacționa propriu-zis cu punga de legare a antigenului (Carven et al., 2004). Asemănător cu moleculele de clasa I, punga de legare a antigenului prezintă mai multe „buzunare” care fixează catenele laterale ale aminoacizilor din peptidul legat. Tipic există 4-6 astfel de buzunare care realizează legături de hidrogen cu aminoacizii de ancorare ai peptidului antigenic, interacțiunea dintre aceștia realizând specificitatea și stabilitatea complexului peptid
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
aceștia realizând specificitatea și stabilitatea complexului peptid/HLA (Jardetzky et al., 1996). În ansamblu, după legare, circa 70% din suprafața peptidului legat se află în centrul pungii de legare, restul de 30-35% fiind expusă spre a interacțiunea cu receptorii pentru antigen ai limfocitelor T (Stern et al., 1994). În final, consecința procesării intracelulare a antigenelor și a legării lor la moleculele HLA este că suprafața celulelor devine tapetată cu circa 100 000-300 000 de complexe HLA. Fiecare moleculă HLA are atașat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
după legare, circa 70% din suprafața peptidului legat se află în centrul pungii de legare, restul de 30-35% fiind expusă spre a interacțiunea cu receptorii pentru antigen ai limfocitelor T (Stern et al., 1994). În final, consecința procesării intracelulare a antigenelor și a legării lor la moleculele HLA este că suprafața celulelor devine tapetată cu circa 100 000-300 000 de complexe HLA. Fiecare moleculă HLA are atașat pe ea un peptid antigenic, astfel încât pe suprafața celulară sunt exprimate zeci de mii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă peptide străine (non-self) vor interacționa cu limfocitele T prin intermediul receptorilor pentru antigen ai acestora (TCR-T Cell Receptors), determinând activarea lor cu inițierea unui răspuns imun specific. 6.5.2. Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
determinând activarea lor cu inițierea unui răspuns imun specific. 6.5.2. Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe suprafața lor a receptorilor specifici pentru antigene (T Cell Receptors - TCR), receptori care au evoluat spre a recunoaște antigenele (proprii și străine) prezentate de către moleculele HLA. Receptorul pentru antigen al limfocitelor T este reprezentat de fapt de un complex de molecule, format dintr-un heterodimer format din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe suprafața lor a receptorilor specifici pentru antigene (T Cell Receptors - TCR), receptori care au evoluat spre a recunoaște antigenele (proprii și străine) prezentate de către moleculele HLA. Receptorul pentru antigen al limfocitelor T este reprezentat de fapt de un complex de molecule, format dintr-un heterodimer format din două lanțuri (?β sau ?? ), legat necovalent cu complexul polipeptidic CD3. Acesta
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]