1,075 matches
-
cascadă care ar putea duce la apoptoză. Întregul proces este controlat de o serie de elemente reglatorii pro și antiapoptotice. În raport cu momentul în care procesul devine ireversibil (în sensul luării de către celulă a deciziei ferme de a se sinucide prin apoptoză), această faza decizională poate avea două etape: etapa deciziilor preliminare și etapa deciziilor ireversibile (point of no return). În etapa deciziilor preliminare se produc în principal trei categorii de evenimente: - Activarea și translocarea în citoplasmă a domeniului letal al Fas
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
Acest eveniment se pare că este declanșat în primul rând de activarea ATP dependentă a receptorului purinergic P2Z (26). Rezultatul este nespecific, în sensul că influxul de calciu poate constitui un stimul atât pentru diferențiere cât și pentru proliferare sau apoptoză celulară (26). Efectul proapototic al ionilor de calciu se exercită cel puțin prin două mecanisme: a. Activarea caspazelor, o categorie de proteaze cu rol esențial în execuția programului de apoptoză, după cum se va vedea ulterior (26). b. Creșterea permeabilității membranei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
un stimul atât pentru diferențiere cât și pentru proliferare sau apoptoză celulară (26). Efectul proapototic al ionilor de calciu se exercită cel puțin prin două mecanisme: a. Activarea caspazelor, o categorie de proteaze cu rol esențial în execuția programului de apoptoză, după cum se va vedea ulterior (26). b. Creșterea permeabilității membranei interne mitocondriale, cu creșterea activității decuplante, scăderea sintezei de ATP, creșterea producției de radicali liberi de oxigen și eliberarea proteinelor din spațiul intermembranar (în special a citocromului c) în citoplasmă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
permeability transition pore). El se formează în prezența calciului, în urma unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie provoacă doar apoptoza deoarece permite conservarea potențialului de membrană și a fosforilării oxidative mitocondriale. - Activarea unor lipaze intracelulare și formarea unor mesageri secunzi de tip fosfolipidic, cum sunt: ceramidele (CM), diacil-glicerolul (DAG) și mai ales inozitol-1,4,5-trifosfatul (InsP3) (26). DAG se formează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
specific existent în depozitele intracelulare de calciu (reticul endoplasmic, mitocondrie) și induce efecte proapoptotice prin eliberarea calciului din depozite și activarea unor proteaze specifice. CM se formează din sfingomielină sub acțiunea unei hidrolaze specifice. Ele exercită o acțiune duală asupra apoptozei. Pe de o parte sunt stimulatori ai apoptozei prin inducția specifică a unei fosfataze (CAPP - CM- activated protein phosphatase) și a unei kinaze (CAPK - CM-activated protein kinase), iar pe de alta o inhibă prin metaboliții rezultați prin hidroliză (sfingozina și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
endoplasmic, mitocondrie) și induce efecte proapoptotice prin eliberarea calciului din depozite și activarea unor proteaze specifice. CM se formează din sfingomielină sub acțiunea unei hidrolaze specifice. Ele exercită o acțiune duală asupra apoptozei. Pe de o parte sunt stimulatori ai apoptozei prin inducția specifică a unei fosfataze (CAPP - CM- activated protein phosphatase) și a unei kinaze (CAPK - CM-activated protein kinase), iar pe de alta o inhibă prin metaboliții rezultați prin hidroliză (sfingozina și sfingozin-1-fosfatul - care sunt considerați mesageri secunzi ai proliferării
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
citocromului c sau activarea caspazelor prin mecanisme variate. Membri cu proprietăți antiapoptotice își exercită acest efect în general prin inhibarea activării proteazelor ICE sau prin interferarea efectului proapoptotic al acestora. Bcl-2 reprezintă o clasă unică de protooncogene care pot bloca apoptoza fără să afecteze proliferarea celulară (22, 26). De asemenea, se pare că interacțiunea Bax-Bad ar fi răspunzătoare de eliberarea din mitocondrie a citocromului c prin mecanisme independente de MPTP (prin constituirea unui canal specific) (6, 14). Enzimele de conversie a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și își exercită acțiunea proapoptotică (22). Substratele proteice sunt diferite în funcție de localizarea intracelulară a formelor active ale caspazelor. O serie de dovezi atestă că la nivelul limfocitelor T activate în condiții experimentale se descrie și o cale de execuție a apoptozei independentă de caspaze (2). Din punct de vedere morfologic se descriu ca elemente particulare absența fragmentării ADN-ului și a maturării corpilor apoptotici, în condițiile în care caracteristicile esențiale ale apoptozei clasice (externalizarea fosfatidil serinei și dispariția potențialului transmembranar mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
experimentale se descrie și o cale de execuție a apoptozei independentă de caspaze (2). Din punct de vedere morfologic se descriu ca elemente particulare absența fragmentării ADN-ului și a maturării corpilor apoptotici, în condițiile în care caracteristicile esențiale ale apoptozei clasice (externalizarea fosfatidil serinei și dispariția potențialului transmembranar mitocondrial) sunt păstrate. Procesul rămâne reversibil până la eliberarea citocromului c în citoplasmă și până la dispariția potențialului transmembranar. Caspazele se activează numai după acest moment de ireversibilitate. Ca triggeri importanți ai apoptozei independente
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ale apoptozei clasice (externalizarea fosfatidil serinei și dispariția potențialului transmembranar mitocondrial) sunt păstrate. Procesul rămâne reversibil până la eliberarea citocromului c în citoplasmă și până la dispariția potențialului transmembranar. Caspazele se activează numai după acest moment de ireversibilitate. Ca triggeri importanți ai apoptozei independente de caspaze sunt citați speciile reactive ale oxigenului (și în special radicalul superoxid) și factorul de inducție a apoptozei 1 (AIF-1). De asemenea, un rol foarte important se pare că îl dețin și membrii familiei Bcl-2 (2). În etapa
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
în citoplasmă și până la dispariția potențialului transmembranar. Caspazele se activează numai după acest moment de ireversibilitate. Ca triggeri importanți ai apoptozei independente de caspaze sunt citați speciile reactive ale oxigenului (și în special radicalul superoxid) și factorul de inducție a apoptozei 1 (AIF-1). De asemenea, un rol foarte important se pare că îl dețin și membrii familiei Bcl-2 (2). În etapa de eliminare, corpii apoptotici sunt recunoscuți și fagocitați de macrofage sau celulele cu proprietăți fagocitante vecine. Corpii apoptotici restanți sunt
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
apoptotici sunt recunoscuți și fagocitați de macrofage sau celulele cu proprietăți fagocitante vecine. Corpii apoptotici restanți sunt distruși de către enzimele lizozomale. Procesul nu induce inflamație și nu dezorganizează arhitectura țesutului respectiv (26). În concluzie, mitocondria are un rol esențial în apoptoză prin formarea porului de permeabilizare în membrana internă și eliberarea citocromului c în citoplasmă. Principalii stimuli pentru formarea acestuia sunt calciul și speciile reactive ale oxigenului iar cel mai important inhibitor este ciclosporina A (17). Ca urmare a constituirii sale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
controlată și de complexul I al lanțului respirator mitocondrial, deoarece administrarea unui inhibitor specific (rotenona) a condus la o reducere semnificativă a permeabilității membranare și a prevenit moartea celulară (17). De asemenea, cercetări recente (2) sugerează implicarea mitocondriei și în apoptoza independentă de caspaze, în special prin intermediul proteinelor familiei Bcl-2. În final trebuie menționat și faptul că eliberarea citocromului c în citoplasmă este mediată nu numai prin intermediul MPTP sau a interacțiunii dintre Bax și Bad. Există studii (14) care sugerează ca
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
unii stimuli importanți pentru procesul normal de dezvoltare, rezultatul fiind o proliferare ? celulară excesivă. O parte din pacienții cu formă difuză evoluează în timp către diabet zaharat ca urmare a pierderii progresive a celulelor ? pancreatice prin procese de apoptoză induse de „stimularea excesivă” prelungită. Pacienții care posedă constelația genetică specifică hiperplaziei ? celulare difuze sau focale pot beneficia de extirparea unei părți din pancreas. Hipoglicemia „falsă” (factitious hypoglicemia) Este vorba de persoanele (frecvent cu tulburări psihice sau care urmăresc
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
și gelatinazelor. Prin această acțiune se produce separarea axonului de corpul neuronal, cu pierderea suportului metabolic. Deasemenea se produce un influx de calciu la locul leziunii, care degradează neurofilamentele axonului, ceea ce duce la degenerescența waleriană. Al doilea mecanism lezional este apoptoza. Aceste mecanisme au fost descrise de BUCKMASTER și colab., 1995. Demielinizarea alterează transmiterea impulsurilor nervoase de-a lungul axonilor. Demielinizării i se adaugă și inhibiția funcțiilor axonale, prin acțiunea citochinelor. Se pot produce două feluri de fenomene: încetinirea, apoi blocarea
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
mecanism de obținere a toleranței este prin deleție (ștergere). Acest lucru are loc fie prin eliminarea celulei T autoreactivă, de către alte celule T, fie prin moartea celulară activ indusă, unde expunerea la antigen în stare de activare are ca rezultat apoptoza celulei T autoreactive. Un al 3-lea mecanism este prin inducerea supresiei, care se referă la inducerea terapeutică de celule T cu funcții imunoreglatoare, care sunt specifice pentru aceleași, sau pentru versiuni ușor diferite de autoantigene, care sunt țintite de
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
a apariției de celule neoplazice. Astfel, virusul SV40, prin antigenele pe care le conține, respectiv Large T-antigen și Small T-antigen, reușește să anuleze proteina p53, care în mod fiziologic este responsabilă pentru inițierea și reglarea morții celulare programate (apoptozei), ca și pentru oprirea ciclului celular în cazul în care unele componente celulare (de pildă ADN) sunt lezate (modificate).41 Este de înțeles că inactivarea proteinei p53 provocată de virusul SV40 sau de alte virusuri cu potență oncogenă este urmată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazul nostru, tumoral). Fără îndoială că în efortul de a cunoaște și defini „cauza moleculară“ a procesului carcinogenetic, analiza genotipică este superioară celei fenotipice. Aceasta din urmă este dificil de sesizat, atâta timp cât evenimentele mutaționale nu sunt urmate de: a) apoptoză sau b) menținerea lor în generațiile celulare următoare. Este adevărat că dacă mutațiile se produc în celulele germinative (ovul, spermatozoid), ele se pot perpetua prin transmiterea lor verticală, intrând cu timpul în patrimoniul genetic și determinând ulterior diversitatea indivizilor unei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
instalarea unei proliferări accelerate, aberante și necontrolate ale celulelor transformate, care dobândesc caracterele de imortalizare și proprietăți de invazivitate locală și la distanță. În condiții normale, există un reglaj extrem de fin și precis între proliferarea celulară și moartea programată celulară (apoptoza), care asigură integritatea morfo-funcțională a țesuturilor și organelor. Mecanismul molecular care stă la baza acestor evenimente patologice este reprezentat de mutațiile care afectează structura și implicit capacitatea de reproducere normală și acuratețea transmiterii informației genetice de la o generație la alta
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moleculară au impus actuala viziune asupra multiplicării normale și patologice a celulei eucariote. Datorăm actuala viziune mai ales lucrărilor semnate de L. H. Hartwel, Tim Hunt și Paul Nurse, toți trei premiul Nobel pe 2001 ca și descoperirilor legate de apoptoză („moartea celulară programată“) pentru care Sydney Brener, H. Robert Horwitz și John E. Sulston au primit aceeași distincție în 2002. Alături de ei, o largă pleiadă de cercetători au impus tabloul pe care sumar și schematic îl prezentăm în continuare. La
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în primul rând prin depășirea mecanismelor intracelulare de frânare ce tind să blocheze trecerea prin ciclul celular. Factori de creștere care stimulează creșterea masei celulare prin promovarea sintezei și inhibarea degradării. Factori de supraviețuire care promovează supraviețuirea celulei prin supresarea apoptozei. Aceste categorii nu sunt mutual exclusive, deoarece majoritatea moleculelor semnal au mai mult decât o singură funcție dintre cele citate. Din nefericire, termenul de factor de creștere „growth factor“ este deseori utilizat cu înțeles general: se descrie o proteină cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specific cu anumite proteine din cito plasmă, joacă un important rol catalitic, activând pe cale enzimatică o serie de factori (în general proteine), care în final mobilizează efectorul, factorul care execută „la concret“ acțiunea comandată de ligand (multiplicare celulară, secreție, inițierea apoptozei etc.) (fig. 2-13). Ceea ce este important de reținut pentru înțelegerea evenimentelor ulterioare care se petrec în procesul de transducție a semnalelor (mitogene, de creștere și de supraviețuire) e faptul că partea intracelulară a receptorilor transmembranari (DIC în fig. 2-13) poate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
s-a putut preciza (evident, de către alți cercetători) că proteinele G sunt implicate profund atât în reproducerea celulară ca atare cât și în anumite faze ale metabolismului precum controlul biosintezei proteinelor la nivel ribozomal, reglarea diferențierii și proliferării în embriogeneză, apoptoză, cancerizare ș.a. Este de la sine înțeles că din această mare familie a proteinelor G fac parte nu numai activatori, ci și inhibitori ai anumitor procese proliferative. Structural, orice tip de proteină G cu rol în semnalizarea celulară are trei domenii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe care ni l-am propus, interesează doar semnalizările induse de factorii de creștere (TGFα, EGF), factorii de supraviețuire (IGF1), factorii Wnt, stimulii metricei extracelulare și, ca o contrapartidă a reglării, factorii letali (FasL, Tnf), inductori ai morții celulare programate (apoptozei). Căci, așa cum se va vedea în subcapitolul Apoptoza ca mecanism homeostazic, viața unor celule depinde de utilitatea lor într-o anumită unitate de timp. Dacă ele ori produșii lor activi au depășit momentul utilității fiziologice, destinul lor (programat genetic) e
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
semnalizările induse de factorii de creștere (TGFα, EGF), factorii de supraviețuire (IGF1), factorii Wnt, stimulii metricei extracelulare și, ca o contrapartidă a reglării, factorii letali (FasL, Tnf), inductori ai morții celulare programate (apoptozei). Căci, așa cum se va vedea în subcapitolul Apoptoza ca mecanism homeostazic, viața unor celule depinde de utilitatea lor într-o anumită unitate de timp. Dacă ele ori produșii lor activi au depășit momentul utilității fiziologice, destinul lor (programat genetic) e să dispară. Calea de transducție a factorilor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]