2,359 matches
-
cele referitoare la complement și la imunoglobulinele primitive. La peștii elasmobranhi se găsesc anticorpi și proteine ale complementului, aceștia fiind considerați primele organisme la care apar astfel de componente ale sistemului imunitar. Ig M pare a fi prima clasă de imunoglobuline ce apare în filogenie, de la care au derivat celelalte tipuri. Imunoglobulinele reprezintă un exemplu clasic de evoluție a proteinelor ca urmare a duplicației genice, mecanism care a fost elucidat de Susumu Ohno, în celebra sa lucrare „Evolution by gene duplication
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se găsesc anticorpi și proteine ale complementului, aceștia fiind considerați primele organisme la care apar astfel de componente ale sistemului imunitar. Ig M pare a fi prima clasă de imunoglobuline ce apare în filogenie, de la care au derivat celelalte tipuri. Imunoglobulinele reprezintă un exemplu clasic de evoluție a proteinelor ca urmare a duplicației genice, mecanism care a fost elucidat de Susumu Ohno, în celebra sa lucrare „Evolution by gene duplication” (1970). Se poate realiza o poliploidizare, ca urmare a unor dereglări
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
gene purtate de fiecare ovocit, multe fiind mutante deficiente. Situația e tolerabilă la această broască cu „gheare” sud-africană, grație marii sale prolificități (Brown și David, 1968). Atât poliploidia cât și duplicația în tandem au operat în procesul de evoluție a imunoglobulinelor. Se afirmă că o catenă imunoglobulinică inițială a evoluat prin duplicația în tandem a unei gene care codifică pentru un singur domeniu. Una dintre copii s-a diversificat și specializat, putând să fie reduplicată pentru a codifica un alt domeniu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multiple duplicații în tandem. β2-microglobulina, moleculă asociată moleculelor CMH clasa I, are omologie substanțială cu un domeniu imunoglobulinic (Cunnigham și colab., 1973). Probabil au avut loc cel puțin două evenimente de duplicație poliploidă care au generat trei clusteri genici pentru imunoglobuline și dacă ambele au implicat toți cromozomii, ar fi trebuit să fie patru clusteri genici. Este interesant de făcut speculația că β2-microglobulinia este un produs al cluster-ului genic „absent”. În ceea ce privește evoluția claselor catenei „grele” se pare că Ig G
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și L poate fi explicat pe baza principiilor fundamentale ale Geneticii. Variabilitatea secvenței de aminoacizi a regiunii variabile poate fi explicată numai admițând că fiecare individ uman este purtătorul unui număr mare de clone de celule B, fiecare producând o imunoglobulină cu o regiune variabilă diferită. Pe această bază s-a enunțat postulatul că specificitatea anticorpului este determinată de regiunea sa variabilă (V). Dacă regiunea variabilă (V) a catenelor L și H prezintă o mare variație în secvența de aminoacizi, regiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
condus la poziționarea actuală a genelor pentru catenele H și L, care nu se află în sintenie (în același cromozom). Nici polimorfismul genetic al catenei L (sistemul Km) nu este lincat cu acela al catenei H (sistemul Gm). Subclasele de imunoglobuline par a reprezenta „experimente curente” în evoluția acestor molecule, suportul pentru o asemenea afirmație fiind adus de datele cu privire la evoluția subclaselor catenei γ, la bovine. Cele mai multe dintre alelele descoperite au avantaj selectiv neutral. Esențial este că nu s-a pierdut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tendința pentru noul marker de a apărea în populație, în faza de cuplaj, mai curând decât în faza de repulsie. Aceasta va face dificilă cartarea noului marker, dar va permite evidențierea unor evenimente de recombinare rare, așa cum a fost descoperirea imunoglobulinelor „Lepore”, proteine care, asemănător hemoglobinei Lepore, rezultă printr-un mecanism de fuziune genică care face ca secvența N-terminală. aparținând unei catene, să fie covalent lincată cu secvența C-terminală, aparținând altei catene (γ1 și γ3, bunăoară). Imunoglobulinele tip „Lepore
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fost descoperirea imunoglobulinelor „Lepore”, proteine care, asemănător hemoglobinei Lepore, rezultă printr-un mecanism de fuziune genică care face ca secvența N-terminală. aparținând unei catene, să fie covalent lincată cu secvența C-terminală, aparținând altei catene (γ1 și γ3, bunăoară). Imunoglobulinele tip „Lepore” reprezintă cea mai sigură dovadă a aranjamentului genic γ, în ordinea 4-2-3-1. Sistemul de analiză pentru markerii Gm (inhibiția hemaglutininei) nu este cantitativ, astfel că heterozigotul nu poate fi diferențiat de homozigotul care poartă markerii, cu excepția cazului unde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și înțelegerea aspectelor genetice ale genezei markerilor imunologici, așa cum justificat declarase Hobart, în anul 1975. Markerii genetici ai subclasei IgA2 sunt desemnați markeri Am. Alterările structurale ale catenei grele se găsesc în forme rare de mielom, în care limfocitele secretă imunoglobuline incomplete, lipsite de catene ușoare. Celulele maligne sunt asemănătoare celulelor din cazurile de limfom. Cele mai multe cazuri au la bază deleția unei părți a domeniului CH1, responsabil de atașarea catenei ușoare. Deleția începe sau se termină la restul 216, în numărătoarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
tuturor regiunilor S de la șoarece și se admite că o situație asemănătoare se întâlnește și la om. 7.3. SELECȚIA CLONALĂ După interacțiunea cu antigenul specific, limfocitul B este stimulat să prolifereze și să se diferențieze în plasmacit care secretă imunoglobulina indusă de antigen. Astfel, după legarea antigenului, celula B dă naștere unei clone de celule plasmatice care secretă imunoglobuline cu aceeași specificitate de legare pe care a avut-o celula B inițială. Scenariul teoriei selecției clonale omite însă multe detalii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
SELECȚIA CLONALĂ După interacțiunea cu antigenul specific, limfocitul B este stimulat să prolifereze și să se diferențieze în plasmacit care secretă imunoglobulina indusă de antigen. Astfel, după legarea antigenului, celula B dă naștere unei clone de celule plasmatice care secretă imunoglobuline cu aceeași specificitate de legare pe care a avut-o celula B inițială. Scenariul teoriei selecției clonale omite însă multe detalii interesante, în special rolul critic al celulelor accesorii și al factorilor de creștere în facilitarea și modularea transformărilor celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
CMH clasa III reprezintă un grup distinct și diversificat de proteine efectoare din sistemul imunitar care s-au numit proteinele complementului, fiind adesea denumite și sub formularea mai scurtă de complement. Proteinele CMH clasa I sunt glicoproteine care aparțin suprafamiliei imunoglobulinelor (fig. 8.1) și care sunt exprimate constitutiv pe suprafața tuturor celulelor somatice, cu excepția eritrocitelor și a neuronilor. În figura 8.1 se prezintă formula diagramatică a moleculelor CMH clasa I și CMH clasa II codificate de genele CMH. Aceste
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
domeniu transmembranar și un domeniu intracelular sau citoplasmatic. Resturile de aminoacizi cu semnificație funcțională sunt precizate prin numere, reprezentând locul pe care acestea îl ocupă în catenele polipeptidice (modificat, după Schwartz, 1984). În suprafamilia moleculelor imunoglobulinice (fig. 8.2) intră imunoglobulinele propriu-zise, dar și molecule înrudite cu acestea, precum moleculele receptor din celulele T, desemnate TCR, moleculele CMH, precum și diferitele proteine implicate în aderență moleculară, așa cum sunt proteinele CD4 și D8 ale celulelor T, care facilitează asocierea celulelor T helper cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
prezentatoare de antigen (APC). De asemenea, aici intră și proteina N-CAM, o moleculă de aderență a neuronilor, implicată în realizarea contactelor neuronilor din creier, precum și receptorii pentru limfokine și receptorii pentru factorii de creștere. Genele codificatoare pentru proteinele superfamiliei imunoglobulinelor sunt alcătuite dintr-un domeniu structural comun, aparținând de regulă unui singur exon, dar care poate fi repetat de mai multe ori, ceea ce sugerează rolul duplicației genice și al procesului de reunire exonică variantă (shuffling sau metisare exonică) în geneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în geneza mesagerilor sintetizați pe catena matriță a genelor pentru aceste proteine. Proteinele din această superfamilie conțin un domeniu structural comun care este prezentat în figura 8.2 sub forma cercurilor negre. Acest domeniu a fost identificat inițial în molecula imunoglobulinelor. Pe baza prezenței unui asemenea domeniu structural comun în molecula proteinelor din superfamilia imunoglobulinelor s-a dedus că genele care codifică pentru asemenea proteine au derivat prin duplicație genică dintr-o genă ancestrală comună. Fiecare domeniu extracelular al catenei grele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
această superfamilie conțin un domeniu structural comun care este prezentat în figura 8.2 sub forma cercurilor negre. Acest domeniu a fost identificat inițial în molecula imunoglobulinelor. Pe baza prezenței unui asemenea domeniu structural comun în molecula proteinelor din superfamilia imunoglobulinelor s-a dedus că genele care codifică pentru asemenea proteine au derivat prin duplicație genică dintr-o genă ancestrală comună. Fiecare domeniu extracelular al catenei grele (α) a moleculei CMH clasa I are aproximativ 90 de aminoacizi și este codificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genele CMH clasa I prezintă un conservatorism mult mai înalt față de ceilalți doi exoni. Acest domeniu conservat interacționează cu β2-microglobulina prin punți S=S, de unde derivă și necesitatea conservării sale. Totodată acest domeniu prezintă omologie cu domeniile regiunii constante a imunoglobulinelor. Superfamilia imunoglobulinelor (Ig) cuprinde numeroase proteine implicate în comunicarea intercelulară și toate conțin cel puțin un domeniu structural comun (fig. 8.2). Domeniile α1 și α2 formează regiunea înalt variabilă de legare a peptidului, pe când domeniul α3 și β2-microglobulina corespund
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clasa I prezintă un conservatorism mult mai înalt față de ceilalți doi exoni. Acest domeniu conservat interacționează cu β2-microglobulina prin punți S=S, de unde derivă și necesitatea conservării sale. Totodată acest domeniu prezintă omologie cu domeniile regiunii constante a imunoglobulinelor. Superfamilia imunoglobulinelor (Ig) cuprinde numeroase proteine implicate în comunicarea intercelulară și toate conțin cel puțin un domeniu structural comun (fig. 8.2). Domeniile α1 și α2 formează regiunea înalt variabilă de legare a peptidului, pe când domeniul α3 și β2-microglobulina corespund structural unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
proteine implicate în comunicarea intercelulară și toate conțin cel puțin un domeniu structural comun (fig. 8.2). Domeniile α1 și α2 formează regiunea înalt variabilă de legare a peptidului, pe când domeniul α3 și β2-microglobulina corespund structural unei regiuni de tip imunoglobulină. Analiza cristalografică a moleculelor CMH clasa I a arătat că domeniile α1 și α2 interacționează spre a forma o structură de tip adâncitură-platformă de sectoare pliate β-octocatenare (fig. 8.3). Încheietura dintre α1 și α2 (25Ǻ 10Ǻ 11Ǻ) poate lega
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
25 aminoacizi. Regiunile de legare a peptidului antigenic ale celor două catene sunt înalt polimorfice, în special la nivelul domeniilor α1 și β1. Spre deosebire de domeniul β1, domeniul α1 nu conține punți disulfidice. Domeniile α2 și β2 se aseamănă cu domeniile imunoglobulinelor. Toate catenele moleculelor CMH clasa I și clasa II sunt glicolizate, pe când catena β2-microglobulinei nu este glicozilată. Antigenele CMH clasa II sunt heterodimeri, alcătuiți dintr-o catenă α și o catenă β (vezi fig. 8.2). Aceste molecule sunt reprezentate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exogene pe suprafața membranei și a le prelucra cu ajutorul unui aparat enzimatic degradativ expunând epitopii unor asemenea antigene, ce sunt asociate cu moleculele CMH clasa II. Sub formă de plasmacite, limfocitele B din clona constitutivă, produc forma solubilă (excretată) a imunoglobulinelor care, în calitate de receptor al antigenului care a stimulat proliferarea limfocitelor B și constituirea clonei de limfocite B, recunoaște în mod specific antigenului stimulator. Astfel, în circulația sangvină se realizează o concentrație mare de imunoglobulină specifică antigenului stimulator, reformându-se nenumărate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
constitutivă, produc forma solubilă (excretată) a imunoglobulinelor care, în calitate de receptor al antigenului care a stimulat proliferarea limfocitelor B și constituirea clonei de limfocite B, recunoaște în mod specific antigenului stimulator. Astfel, în circulația sangvină se realizează o concentrație mare de imunoglobulină specifică antigenului stimulator, reformându-se nenumărate complexe antigen-anticorp. Liza celulelor din țesuturile infectate cu bacterii localizate intracelular ar conduce la diseminarea patogenului în organism, punând în pericol viața acestuia. De aceea, în cursul evoluției a fost diferențiat sistemul de semnalizare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
un răspuns imun pozitiv), pe când acela care nu este capabil de a da un răspuns imun eficient este considerat Ir- (dă un răspuns imun negativ). Dar, pentru a fi Ir+, organismul trebuie să aibă intactă informația ereditară atât pentru sinteza imunoglobulinelor, cât și pentru sinteza antigenelor CMH. În cazul speciei umane, genele CMH clasa I sunt desemnate genele HLA-A, HLA-B și HLA-C (fig. 8.14). Ele constituie un cluster genic, fiind localizate grupat într-un sector cromozomal lung de aproximativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
au reușit să izoleze două noi secvențe complementare regiunii CMH clasa II, localizate între DN (A) și DO (B) și care au fost desemnate RING6 și RING7. Asemenea secvențe au fost omologate ca gene și reprezintă noi membri ai superfamiliei imunoglobulinelor care au derivat prin duplicație genică, înainte ca un asemenea mecanism să fi generat locii genici principali ai CMH clasa II. Genele RING6 și RING7 par a codifica pentru catenele α și β ale unor proteine clasa II, neidentificate până la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catenele β clasa II sau cu catena CMH clasa I, ceea ce este în acord cu arborii filogenetici ai CMH care plasează clasa II α și β2-microglobulina pe o aceeași ramificație. RING7 este echidistant față de mai multe secvențe diferite ale suprafamiliei imunoglobulinelor, incluzând moleculele CMH clasa I și moleculele CMH clasa II, dar conține scurte motive caracteristice secvențelor catenei β din clasa II. La om, locii genici CMH clasa I și CMH clasa II conțin gene care codifică antigene CMH de histocompatibilitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]