2,054 matches
-
acest tip de infecții. Rolul major al limfocitelor T în răspunsul imun este tocmai de a identifica și distruge celulele infectate. Modul în care sistemul imun a evoluat pentru a recunoaște celulele infectate a fost de a impune recunoașterea de către limfocitele T atât a unei componente self cât și a structurii „microbiene” străine. Modul elegant de a rezolva această problemă a fost apariția moleculelor HLA (self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de a impune recunoașterea de către limfocitele T atât a unei componente self cât și a structurii „microbiene” străine. Modul elegant de a rezolva această problemă a fost apariția moleculelor HLA (self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
această problemă a fost apariția moleculelor HLA (self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
a fost apariția moleculelor HLA (self) care au rolul de a prezenta structurile „străine” către limfocitele T. Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
I cât și HLA de clasa a II-a au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T. Limfocitele T citotoxice (CD8+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I, în acest caz fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
fiind vorba de antigene sintetizate intracelular. Limfocitele T helper (CD4+) recunosc antigenele prezentate de către moleculele HLA clasa a II-a, în acest caz fiind vorba de peptide care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea toleranței către structurile proprii „normale”, fie prin eliminarea celulelor proprii „defecte” sau „infectate”. În cazul limfocitelor T imature, interacțiunea acestora în timus cu complexele antigen/HLA are rol major
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care au fost preluate de către celulele prezentatoare de antigen și prelucrate enzimatic. Interacțiunea limfocitelor T mature cu complexele antigen/HLA se finalizează fie prin menținerea toleranței către structurile proprii „normale”, fie prin eliminarea celulelor proprii „defecte” sau „infectate”. În cazul limfocitelor T imature, interacțiunea acestora în timus cu complexele antigen/HLA are rol major în maturarea lor prin intermediul proceselor de selecție pozitivă și selecție negativă. În ceea ce privește funcția moleculelor HLA de clasa I așa-zis „non-clasice”, aceasta este oarecum diferită (Nepom și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
2005). Molecula HLA-E poate funcționa și ea ca prezentator antigenic, dar poate lega doar peptidele semnal (leader) clivate de la nivelul moleculelor de clasa I „clasice”. Molecula HLA-E funcționează drept principalul element de recunoaștere pentru receptorii inhibitori NKG2A sau NKG2C ai limfocitelor Natural Killer (NK). Ar mai fi de precizat faptul că și molecula HLA-C, deși considerată „clasică”, funcționează mai degrabă drept element de recunoaștere pentru limfocitele NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Molecula HLA-E funcționează drept principalul element de recunoaștere pentru receptorii inhibitori NKG2A sau NKG2C ai limfocitelor Natural Killer (NK). Ar mai fi de precizat faptul că și molecula HLA-C, deși considerată „clasică”, funcționează mai degrabă drept element de recunoaștere pentru limfocitele NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este exprimată selectiv la nivelul trofoblastului extravilos. Ea poate lega un repertoriu divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
receptorii inhibitori NKG2A sau NKG2C ai limfocitelor Natural Killer (NK). Ar mai fi de precizat faptul că și molecula HLA-C, deși considerată „clasică”, funcționează mai degrabă drept element de recunoaștere pentru limfocitele NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este exprimată selectiv la nivelul trofoblastului extravilos. Ea poate lega un repertoriu divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către limfocitele T și NK cu scopul menținerii toleranței materne
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
NK și nu drept prezentator de antigene către limfocitele CD8+, T citotoxice. Molecula HLA-G este exprimată selectiv la nivelul trofoblastului extravilos. Ea poate lega un repertoriu divers de antigene și se pare că în acest fel furnizează semnale inhibitorii către limfocitele T și NK cu scopul menținerii toleranței materne pentru produsul de concepție. Funcția HLA-F rămâne în mare parte necunoscută. 6.5.1. Procesarea intracelulară a antigenelor și legarea lor la moleculele HLA Peptide intracelulare/HLA clasa I Toate celulele sunt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
specificitatea și stabilitatea complexului peptid/HLA (Jardetzky et al., 1996). În ansamblu, după legare, circa 70% din suprafața peptidului legat se află în centrul pungii de legare, restul de 30-35% fiind expusă spre a interacțiunea cu receptorii pentru antigen ai limfocitelor T (Stern et al., 1994). În final, consecința procesării intracelulare a antigenelor și a legării lor la moleculele HLA este că suprafața celulelor devine tapetată cu circa 100 000-300 000 de complexe HLA. Fiecare moleculă HLA are atașat pe ea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
copii) iar altele mai rare (chiar și doar câteva copii) (Klein și Sato, 2000). Marea majoritate a acestor peptide sunt peptide proprii (self), față de care sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă peptide străine (non-self) vor interacționa cu limfocitele T prin intermediul receptorilor pentru antigen ai acestora (TCR-T Cell Receptors), determinând activarea lor cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
sistemul imun este tolerant, prin unul din mecanismele de deleție clonală la nivel timic a limfocitelor T autoreactive (selecție negativă), „anergie clonală” și „ignorare clonală” la nivel periferic. În schimb, moleculele HLA care poartă peptide străine (non-self) vor interacționa cu limfocitele T prin intermediul receptorilor pentru antigen ai acestora (TCR-T Cell Receptors), determinând activarea lor cu inițierea unui răspuns imun specific. 6.5.2. Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
peptide străine (non-self) vor interacționa cu limfocitele T prin intermediul receptorilor pentru antigen ai acestora (TCR-T Cell Receptors), determinând activarea lor cu inițierea unui răspuns imun specific. 6.5.2. Interacțiunea complexului HLA/peptid antigenic cu complexul TCR/CD4-CD8 Receptorii limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe suprafața lor a receptorilor specifici pentru antigene (T Cell Receptors - TCR), receptori care au evoluat spre a recunoaște antigenele (proprii și străine) prezentate de către moleculele HLA. Receptorul pentru antigen
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe suprafața lor a receptorilor specifici pentru antigene (T Cell Receptors - TCR), receptori care au evoluat spre a recunoaște antigenele (proprii și străine) prezentate de către moleculele HLA. Receptorul pentru antigen al limfocitelor T este reprezentat de fapt de un complex de molecule, format dintr-un heterodimer format din două lanțuri (?β sau ?? ), legat necovalent cu complexul polipeptidic CD3. Acesta este format din trei lanțuri transmembranare (CD3?, CD3? și CD3ε) și o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
CD3ξ și un lanț CD3 (Chaplin, 2003; Haynes și Fauci, 2005). Moleculele TCR?? și TCR?? se asociază cu complexul CD3 pentru a fi ancorate în membrana celulară. Moleculele complexului CD3 au rolul de a media transmiterea semnalelor de activare a limfocitelor T provenite de la receptorii TCR, în timp ce lanțurile ? și ?, respective ? și ? formează propriu-zis porțiunea de legare a antigenelor (Haynes și Fauci, 2005). Lanțurile ?, ?, ? și ? ale moleculei TCR prezintă similitudini din punct de vedere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
parte (alături de HLA, CD3, CD4, CD8) din marea superfamilie a imunoglobulinelor. În mod particular, genele care codifică lanțurile TCR sunt formate din mai multe segmente care prezintă un mare grad de crossing over meiotic, respectiv de rearanjare în cursul maturării limfocitelor T, ceea ce asigură un mare grad de variabilitate structurală pentru aceste molecule. Gena pentru lanțul TCR? se află pe cromozomul 14 și este formată dintr-o serie de regiuni V (variabile), J (de legătură - joining) și C (constante). Lanțul TCR?
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
cum ar fi protein-kinaza dependentă de ADN, ADN-ligaza etc. (Gellert, 2002). Sub acțiunea acestor enzime de recombinare, reasamblarea fragmentelor V, D și J se face aleator, cu generarea unui mare număr de clone TCR. În final, marea diversitate a receptorilor limfocitelor T rezultă din permutările și combinările segmentelor V, D și J, din combinarea aleatorie a lanțurilor individuale ?-? pentru a forma un dimer, precum și din adiția unor noi nucleotide la joncțiunea dintre segmentele „rearanjate” (fenomen denumit - N-region diversification) (Haynes și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și combinările segmentelor V, D și J, din combinarea aleatorie a lanțurilor individuale ?-? pentru a forma un dimer, precum și din adiția unor noi nucleotide la joncțiunea dintre segmentele „rearanjate” (fenomen denumit - N-region diversification) (Haynes și Fauci, 2005). Majoritatea (90-95%) limfocitelor T periferice din sânge, ganglioni limfatici și splină sunt reprezentate de limfocite tip TCR??, ele diferențiindu-se în final în limfocite T CD8+ sau CD4+. Un număr mai mic de limfocite periferice (5-10%) prezintă receptori de tip TCR??, funcția lor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
nefiind foarte bine elucidată. Se pare totuși că rolul lor este de a realiza „supravegehrea imunitară” la nivelul suprafețelor epiteliale și apărarea împotriva micobacteriilor, precum și a altor bacterii cu dezvoltare intracelulară (Haynes și Fauci, 2005). Legarea TCR - antigen și activarea limfocitului T Receptorii limfocitelor T nu pot lega direct antigene proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a II-a. Receptorii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
elucidată. Se pare totuși că rolul lor este de a realiza „supravegehrea imunitară” la nivelul suprafețelor epiteliale și apărarea împotriva micobacteriilor, precum și a altor bacterii cu dezvoltare intracelulară (Haynes și Fauci, 2005). Legarea TCR - antigen și activarea limfocitului T Receptorii limfocitelor T nu pot lega direct antigene proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a II-a. Receptorii TCR?? ai limfocitelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
limfocitelor T nu pot lega direct antigene proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a II-a. Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD4+ (T helper) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a. După cum am arătat, lanțurile ? și β sunt formate fiecare dintr-un domeniu variabil V (distal, de legare a antigenului) și un domeniu constant
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
V ale lanțurilor TCR interacționează direct (după principiul complementarității spațiale) cu fragmente de la nivelul pungii de legare a antigenului a moleculei HLA. Pentru ca legarea TCR - peptid antigenic să aibă loc, este necesară concomitent și interacțiunea directă între molecula CD4 de pe limfocitul T și anumite segmente de la nivelul domeniului ?2 al lanțului ? din HLA (Konig et al., 1992). Acesta este un mecanism evolutiv care permite ca recunoașterea antigenelor prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a să fie restricționată numai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și anumite segmente de la nivelul domeniului ?2 al lanțului ? din HLA (Konig et al., 1992). Acesta este un mecanism evolutiv care permite ca recunoașterea antigenelor prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a să fie restricționată numai la limfocitele T helper (CD4+). Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD8+ (T citotoxic) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I. Procesul este similar cu cel descris mai sus pentru limfocitele CD4+, în acet caz fiind necesară interacțiunea concomitentă între
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]