791 matches
-
sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării celulare, gena TP53 poate juca, prin intermediul produsului său, proteina p.53 și alte roluri. Astfel, așa cum s-a arătat mai înainte și folosind limbajul automobilistic, această „frână clasică“ poate deveni „accelerator“: legându
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
orice ARN-mesager care poartă o informație eronată. Blocarea se face fie „lipindu-se“ prin complementaritate de acel mesager și reducându-l la tăcere, fie oprindu-i translația. B. MICRoARn-ul vIRuSuRIloR Evident, și virusurile care agresează celula, fie că sunt oncogene ori nu, posedă miARN-urile lor. Acțiunea acestor miARN-uri virale asupra celulei-victimă este detaliat mai departe (5.3.6. MicroARN și infecția virală, p. 315). Există și alți reglatori posttranscripționali implicați în opera de transmitere corectă a mesajului: hormonii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
zone din organism. Procesul de metastazare se datorează faptului că respectivul miARN 21 „atacă și inactivează“ gena PTEN și produsul acesteia, fosfataza Pten. Este știut că gena PTEN, situată în 10q23, este supresoare de tumori. Ea „ține în frâu“ (dezactivează) oncogena PI3K ori Mdm2 care inhibă acțiunea celebrei frâne a multiplicării celulare TP.53. Reiese că blocarea genei PTEN este urmată de o adevărată avalanșă de metastaze (M. Garofalo și colab., 2009). Este de reținut faptul că în cazul carcinomului primar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei participă la reglarea fixă a profilului de exprimare genică a uneia sau alteia dintre celulele și țesuturile luate în studiu. În ultimii 8 ani (2004-2012) s-au cumulat date care dovedesc nu numai faptul că anumite virusuri cu potență oncogenă posedă miARN-uri specifice, dar și faptul că acestea „pervertesc“ economia celulei victimă, țintind anumite obiective din nucleu și citoplasmă. Listarea genomică amplă care a fost posibilă după 2004 prin utilizarea tehnologiei informatice, a pus în evidență existența a cel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pulmonar. Din cele expuse se pot trage două concluzii esențiale: a) Sistemul imun este responsabil pentru protecția unor vertebrate contra infecțiilor, inclusiv a celor provocate de virusurile oncogene. În absența unui sistem imun deplin funcțional, unele virusuri, în special cele oncogene, sunt capabile să persiste și să prolifereze pentru perioade îndelungate de timp în organism. Acest mod de evoluție contrastează cu „soarta obișnuită“ a virusurilor infectante care sunt rapid eliminate de către sistemul imun. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
modificări de profil antigenic care pot consta din: a) expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr din limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
precum deleția genelor, diferite rearanjamente, mutații punctiforme, defecte în transcripția mesajului referitor la sinteza MHC, a TAP sau a b-2-microglobulinei, duc în final la scăderea sau chiar anularea procesului de prezentare al antigenului. Celulele infectate de anumite virusuri cu potență oncogenă sau transformate oncogen din alte cauze și care reușesc performanța de a anihila transportul MHC cl. I-a la suprafața celulelor, sunt ignorate de imunocite. Ele reușesc să supraviețuiască și să dea clone rezistente. Un exemplu în acest sens îl
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
hepatice a fost detectată la majoritatea pacienților cu hepatită cronică cu AgHBs pozitiv sau HCC, acest lucru ar putea să nu contribuie în mod direct la hepatocarcinogeneză. Integrarea ADN-ului viral în genomul gazdei poate duce la activarea directă a oncogenelor celulare sau la instabilitatea secundară a cromozomilor. Cu toate acestea, activarea inserțională a potențialului oncogen a fost descrisă numai în cazuri rare și nu au fost determinate consecințe ale instabilității genetice rezultată din integrarea virală. În contrast, cele mai multe HCC la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
exclude rolul posibil al inflamației anterioare în dezvoltarea HCC, aceste cazuri pot furniza dovezi pentru o asociere între VHC și HCC independent de ciroza hepatică. De exemplu, capătul 5’ al secvenței care codifică proteina NS3 nestructurală ar putea avea activitate oncogenă și poate transforma celulele fibroblaste de șoareci după infecție. Potențialul de transformare a genei core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteina NS3 nestructurală ar putea avea activitate oncogenă și poate transforma celulele fibroblaste de șoareci după infecție. Potențialul de transformare a genei core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat exprimarea proteinei virale în complexe REF-stabile. Celulele REF infectate cu VHC și care exprimă genele H-RAS s-au transformat și au prezentat proliferare rapidă, creștere independentă și au dus la formarea de tumori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
electronic, și chiar au izolat, particule virale de tip C de la un pacient jamaican cu dermatită ce părea legată etiopatogenic de prezența unui limfom. În prezent, prioritatea descoperirii virusurilor HTLV și, mai ales, demonstrația că aceste retrovirusuri sunt cu adevărat oncogene este atribuită japonezilor mitsuaki Yoshida, i. miyoshi și Y. hinuma care, încă din 1979, studiau la Tokio cazuri de leucemie limfoidă cu aspect epidermic. Boala primise, încă de atunci, numele de alt (adult t-cells leukemia). Acești oameni de știință au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
2 se disting prin existența unei gene - Tax - care asigură transactivarea unor gene celulare, cum sunt cele pentru sinteza IL-2 și a receptorului pentru IL-2. Această genă pare a fi cheia explicației în cazul HTLV 1 și 2, unde teoria oncogenelor virale și a mecanismului de inserție/inducție nu au fost argumentate. Nu insistăm asupra importanței retrovirusurilor pentru virusologi, clinicienii oncologi și cunoașterea „fundamentală“ a interacțiunii virusuri oncogene - orga nism. Dorim, totuși, să punctăm următoarele: În primul rând, retrovirusuri umane, ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncologi este de a intui faptul că retrovirusuri animale au oferit modele relevante oferind clarificări în ce privește mecanismele generale de oncogeneză. Cea mai mare parte din cazurile de cancer uman nu sunt însă cauzate de virusuri. De aceea, multe dintre genele (oncogenele) dovedite a fi active în tumorile umane au fost descoperite în retrovirusuri izolate de la șoareci, pisici și găini. Al treilea motiv pentru care retrovirusurile necesită atenție este utilizarea lor ca instrumente de diagnostic și tratament. Fără revers transcriptaza lor nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
merizare în lanț (RT-PCR), pentru diagnostic și prognostic. Mai mult decât atât, retrovirusurile recombinate sunt vectori utilizați în mod obișnuit pentru terapia genică în cancer. Conceptul de vectori retrovirali a apărut de la demonstrația că retro virusurile pot achiziționa și transduce oncogene celulare. Deoarece s-a văzut că aceste virusuri pot transporta genele patogene, a devenit evident că retrovirusuri special construite (prin inginerie genetică) ar trebui să fie la fel de capabile să transporte „la țintă“ gene terapeutice. 8.1.5.2. Mecanismele oncogenezei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene, astfel încât aceasta este supraexprimată sau, dimpotrivă, necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene, astfel încât aceasta este supraexprimată sau, dimpotrivă, necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal similară cu activarea oncogenei rezultată din translocarea a a a a aa a a a a a a a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene, astfel încât aceasta este supraexprimată sau, dimpotrivă, necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal similară cu activarea oncogenei rezultată din translocarea a a a a aa a a a a a a a a a a aa a a cromozomială, cum ar fi activarea oncogenei c-myc de către un promoter al unei gene a imuno globulinei în translocațiile cromozomului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal similară cu activarea oncogenei rezultată din translocarea a a a a aa a a a a a a a a a a aa a a cromozomială, cum ar fi activarea oncogenei c-myc de către un promoter al unei gene a imuno globulinei în translocațiile cromozomului 8 în limfomul Burkitt. Tumorile retrovirale declanșate prin mutageneză inserțională au adesea mai multe stadii complexe de geneză decât pur și simplu integrarea ADN-ului proviral într-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de recombinare între replicarea retrovirusurilor și provirusurilor endogene. Iau naștere, astfel, virusuri recombinate, cu modificarea tropismului țesuturilor. Transformarea acută a retrovirusurilor Unele retrovirusuri transportă oncogene, ca parte a propriului lor genom, cum este descris în fig. 8-10B. În acest caz, oncogena este activă, indiferent de locul integrării în genomul gazdă. Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
astfel, virusuri recombinate, cu modificarea tropismului țesuturilor. Transformarea acută a retrovirusurilor Unele retrovirusuri transportă oncogene, ca parte a propriului lor genom, cum este descris în fig. 8-10B. În acest caz, oncogena este activă, indiferent de locul integrării în genomul gazdă. Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca parte a genomului lor) sunt de obicei defective pentru replicare. Transactivarea Genelor Când retrovirusul limfotropic cu celule-T umane (HTLV 1) a fost identificat pentru prima dată, și asociat cu leucemia cu celule T adulte/limfom, s-a presupus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocite TCD4+. O perioadă de latență lungă, de aproximativ 50 de ani, precede debutul LTA sugerând un mecanism de leucemogeneză în mai multe etape. Cum se știe, și în alte numeroase neoplazii au fost puse în evidență diferite mutații ale oncogenelor și ale genelor supresoare tumorale. În celulele din LTA au fost detectate mutații ale p53 la aproximativ 30 % dintre pacienții examinați. Aceste mutații au fost depistate în formele mai agresive de boală. Deleția sau mutația genei p16inK4a a fost, de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]