7,898 matches
-
hipofizar de cea care determină sinteza de GH placentar, gena hipofizară a fost denumită GH1, iar cea placentară GH2. în prezent sunt cunoscute patru tipuri familiale de deficit izolat de GH, dintre care trei sunt sau pot fi cauzate de mutații ale genei pentru GH1 : a) GHD izolat de tip IA GHD-IA e o formă severă de GHD izolat care se transmite autozomal recesiv. Ea e caracterizată prin deleții majore, mici sau mutații punctiforme ale genei pentru GH, care duc la
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
care trei sunt sau pot fi cauzate de mutații ale genei pentru GH1 : a) GHD izolat de tip IA GHD-IA e o formă severă de GHD izolat care se transmite autozomal recesiv. Ea e caracterizată prin deleții majore, mici sau mutații punctiforme ale genei pentru GH, care duc la imposibilitatea sintezei GH, inclusiv în perioada fetală. Lipsa completă a GH va duce nu doar la o întârziere rapidă a creșterii, ci și la un răspuns ineficient la terapia cu GH, din cauza
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
prin urmare, pot beneficia de terapia cu IGF-I recombinant (vezi mai jos). b) GHD izolat de tip IB GHD-IB e o formă autozomal recesivă de GHD izolat mai puțin severă, care se transmite tot autozomal recesiv. în aceste familii, mutațiile sau rearanjamentele genei pentru GH determină sinteza unei molecule modificate de GH, care uneori mai are un oarecare efect tisular. Sinteza acestei proteine GH-like încă din perioada embrionară determină o toleranță imună față de GH, adică împiedică recunoașterea GH ca proteină
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
ca proteină non-self de către sistemul imunitar. în acest mod, pacienții cu GHD-IB pot beneficia de tratament cu GH recombinant fără a dezvolta autoanticorpi anti-GH, adică fără a dezvolta rezistență la tratament . în multe familii din categoria GHD-IB nu se observă mutații la nivelul genei pentru GH, mutațiile putând fi localizate în amonte, la nivelul regiunii-promotor a genei pentru GH. în până la 10% dintre cazurile catalogate ca fiind GHD-IB s-a demonstrat existența unor mutații la nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
în acest mod, pacienții cu GHD-IB pot beneficia de tratament cu GH recombinant fără a dezvolta autoanticorpi anti-GH, adică fără a dezvolta rezistență la tratament . în multe familii din categoria GHD-IB nu se observă mutații la nivelul genei pentru GH, mutațiile putând fi localizate în amonte, la nivelul regiunii-promotor a genei pentru GH. în până la 10% dintre cazurile catalogate ca fiind GHD-IB s-a demonstrat existența unor mutații la nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai prezervă o activitate
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
familii din categoria GHD-IB nu se observă mutații la nivelul genei pentru GH, mutațiile putând fi localizate în amonte, la nivelul regiunii-promotor a genei pentru GH. în până la 10% dintre cazurile catalogate ca fiind GHD-IB s-a demonstrat existența unor mutații la nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai prezervă o activitate de stimulare a secreției de GH, însă mult diminuată . c) GHD izolat de tip II GHD-II e o formă autozomal dominantă de GHD, unde au fost descrise
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai prezervă o activitate de stimulare a secreției de GH, însă mult diminuată . c) GHD izolat de tip II GHD-II e o formă autozomal dominantă de GHD, unde au fost descrise diverse mutații ale genei pentru GH ce determină o clivare aberantă a GH. Molecula mutantă de GH poate fi co-secretată uneori cu molecula normală (wild-type). GH mutant poate inhiba acumularea intracelulară și secreția GH normal, fenomen parțial reversibil la unii pacienți, atunci când
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
fenomen parțial reversibil la unii pacienți, atunci când se inițiază terapia cu GH recombinant . d) GHD izolat de tip III GHD-III e o formă de GHD izolat cu transmisie legată de cromozomul X (X-linked), în care nu s-a descris nici o mutație la nivelul genei pentru GH. Acest tip de GHD e însoțit adesea de hipogamaglobulinemie și sensibilitate crescută la infecții . II. Deficit de GH asociat cu modificări de linie mediană într-un număr relativ important de cazuri, deficitul sever de GH
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
într-un număr relativ important de cazuri, deficitul sever de GH este asociat cu modificări de linie mediană, chiar dacă nu întotdeauna are un substrat genetic bine definit. Holoprosencefalia reprezintă o dezvoltare anormală a liniei mediane a creierului anterior, cauzată de mutații embrionare heterozigote (anomalii ale expresiei PACAP și PACAP-R). Holoprosencefalia este caracterizată de dismorfism facial de grade variate: hipertelorism (distanțarea cavităților orbitare), absența septului nazal, dehiscențe mediane ale vălului palatin (gură de lup) sau ale buzei superioare (buză de iepure), uneori
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
multe cazuri considerate idiopatice . 8. Nanismul hipofizar prin deficit izolat de GH Deficitul de GH este recunoscut de cele mai multe ori ca deficit izolat. Cazurile de defecte hormonale pluritrope reprezintă mai degrabă excepția decât regula. Ele apar în condiții bine precizate (mutații ale factorilor de diferențiere a celulelor hipofizare, modificări de linie mediană sau leziuni hipotalamo-hipofizare). Chiar și în cazurile de deficit izolat de GH, declanșarea pubertății are loc mai târziu decât la copiii cu axă somatotropă indemnă, fapt care este, în
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
cu nanism prin insensibilitate primară la acțiunea GH. Din moment ce aceste afecțiuni se transmit autozomal recesiv, majoritatea pacienților aparțin unor comunități cu un grad crescut de cosanguinitate: nanicii descriși pentru prima oară de Laron (60 de pacienți din Israel cu 11 mutații diferite), cei din Ecuador descriși de Guevarra-Aguirre (cca 80 de pacienți având o singură mutație) și o cohortă europeană de peste 80 de pacienți cu 19 mutații descrise. Pe lângă aceste cohorte, mai există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
majoritatea pacienților aparțin unor comunități cu un grad crescut de cosanguinitate: nanicii descriși pentru prima oară de Laron (60 de pacienți din Israel cu 11 mutații diferite), cei din Ecuador descriși de Guevarra-Aguirre (cca 80 de pacienți având o singură mutație) și o cohortă europeană de peste 80 de pacienți cu 19 mutații descrise. Pe lângă aceste cohorte, mai există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
nanicii descriși pentru prima oară de Laron (60 de pacienți din Israel cu 11 mutații diferite), cei din Ecuador descriși de Guevarra-Aguirre (cca 80 de pacienți având o singură mutație) și o cohortă europeană de peste 80 de pacienți cu 19 mutații descrise. Pe lângă aceste cohorte, mai există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru GH, ei sunt extrem de rari, până acum fiind descriși doar șase
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
de pacienți având o singură mutație) și o cohortă europeană de peste 80 de pacienți cu 19 mutații descrise. Pe lângă aceste cohorte, mai există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru GH, ei sunt extrem de rari, până acum fiind descriși doar șase pacienți . Afecțiuni cronice în cazul mutațiilor genei care codifică receptorul pentru GH, acestea pot fi situate în domeniul extracelular, cel transmembranar sau intracelular . Chiar dacă
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru GH, ei sunt extrem de rari, până acum fiind descriși doar șase pacienți . Afecțiuni cronice în cazul mutațiilor genei care codifică receptorul pentru GH, acestea pot fi situate în domeniul extracelular, cel transmembranar sau intracelular . Chiar dacă fragmentul extracelular reprezintă doar 40% din totalul receptorului, dintre cele peste 60 de mutații descrise până în prezent aproape 90% sunt localizate la
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
descriși doar șase pacienți . Afecțiuni cronice în cazul mutațiilor genei care codifică receptorul pentru GH, acestea pot fi situate în domeniul extracelular, cel transmembranar sau intracelular . Chiar dacă fragmentul extracelular reprezintă doar 40% din totalul receptorului, dintre cele peste 60 de mutații descrise până în prezent aproape 90% sunt localizate la acest nivel. Majoritatea determină incapacitatea sintezei fragmentului extracelular, însoțită de incapacitatea sintezei GHBP. în aceste cazuri, nivelul GHBP circulant este extrem de scăzut sau chiar nul. în alte cazuri, mutațiile domeniului extracelular determină
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
peste 60 de mutații descrise până în prezent aproape 90% sunt localizate la acest nivel. Majoritatea determină incapacitatea sintezei fragmentului extracelular, însoțită de incapacitatea sintezei GHBP. în aceste cazuri, nivelul GHBP circulant este extrem de scăzut sau chiar nul. în alte cazuri, mutațiile domeniului extracelular determină incapacitatea dimerizării receptorilor pentru GH și a activării lor, chiar dacă domeniul extracelular și GHBP sunt prezente . Din punct de vedere clinic, pacienții cu rezistență la acțiunea GH nu se deosebesc aproape deloc de cei cu deficit sever
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
sugerând o posibilă dependență a IGF-II tot de GH . Deși nivelul de GHBP este scăzut sau absent în majoritatea cazurilor, există pacienți cu insenzitivitate la acțiunea GH care au un nivel normal sau chiar crescut de GHBP. în aceste cazuri, mutația inactivatoare a receptorului pentru GH împiedică legarea GH de receptor sau expresia receptorului la nivel membranar, dar nu împiedică expresia fragmentului extracelular al GH și a GHBP. Dozarea GHBP nu are aplicabilitate practică importantă în ce privește tratamentul, dar este informativă cu privire la
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
extracelular al GH și a GHBP. Dozarea GHBP nu are aplicabilitate practică importantă în ce privește tratamentul, dar este informativă cu privire la prognosticul afecțiunii, întrucât deficitul statural este mai puțin important în cazurile cu GHBP normal sau crescut . Insensibilitatea la acțiunea GH prin mutații ale altor gene decât gena care codifică receptorul pentru GH include pacienți cu mutații ale genei pentru IGF-I există doar doi pacienți descriși până acum. Cei doi pacienți aveau talie foarte mică încă de la naștere. în plus, pacienții sufereau
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
tratamentul, dar este informativă cu privire la prognosticul afecțiunii, întrucât deficitul statural este mai puțin important în cazurile cu GHBP normal sau crescut . Insensibilitatea la acțiunea GH prin mutații ale altor gene decât gena care codifică receptorul pentru GH include pacienți cu mutații ale genei pentru IGF-I există doar doi pacienți descriși până acum. Cei doi pacienți aveau talie foarte mică încă de la naștere. în plus, pacienții sufereau de surditate și retard mintal, dovedind diferențe între pacienții cu deficit de funcționalitate a
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
acromicrie, cu față mică în contextul unei dimensiuni normale a craniului, nu era prezent. Retardul mintal s-ar datora rolului intrauterin al IGF-I de stimulare a maturării sistemului nervos central . La alți doi pacienți s-a dovedit existența unei mutații inactivatoare a genei care codifică STAT 5b, un mediator esențial al efectelor intracelulare ale GH implicat în activarea transcripției genei care codifică IGF-I. Pacienții aveau și imunodeficiență, cu infecții supraadăugate, dovedind că STAT 5b este un mediator intracelular comun
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
menționat în capitolele inițiale, IGF-I circulă în sânge predominant sub forma unui complex trimolecular, împreună cu o proteină de transport (mai ales IGFBP 3) și subunitatea acid labilă (acid labile subunit, ALS). Până acum, au fost depistați doi pacienți cu mutații inactivatoare ale ALS și cu talie mică. în mod surprinzător, talia acestor pacienți este afectată într-o proporție mult mai mică, deși nivelul circulant al IGF-I este foarte scăzut. Acest paradox ar putea avea două explicații: fie nivelul IGF
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
nivel normal de GH cu un răspuns normal la testele de stimulare, dar au un nivel mai mic de IGF-I și IGFBP 3, asociat unei talii mici. Acești copii, catalogați anterior ca având o talie mică idiopatică, pot avea mutații subtile ale genei receptorului pentru GH, cauzând rezistență moderată la acțiunea GH, așa cum s-a și demonstrat în unele cazuri, sau în mutații localizate la nivelul proteinelor situate în aval de receptorul pentru GH . Pacienții cu rezistență parțială la acțiunea
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
3, asociat unei talii mici. Acești copii, catalogați anterior ca având o talie mică idiopatică, pot avea mutații subtile ale genei receptorului pentru GH, cauzând rezistență moderată la acțiunea GH, așa cum s-a și demonstrat în unele cazuri, sau în mutații localizate la nivelul proteinelor situate în aval de receptorul pentru GH . Pacienții cu rezistență parțială la acțiunea GH sunt mai numeroși, greu de diagnosticat, răspund variat la terapia cu GH, de obicei prost și doar la doze mari și pot
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
au un nivel normal sau chiar crescut de IGF-I. Până în prezent nu s-a dovedit existența unui caz clinic în care să existe o lipsă completă a funcționalității receptorului pentru IGF-I, dar în două cazuri s-au găsit mutații care scad ușor activitatea receptorului pentru IGF-I. Ambele cazuri aveau talie foarte mică la naștere, un nivel crescut de GH bazal și la teste de stimulare, un nivel crescut de IGF-I și IGFBP 3. Terapia cu GH în
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]