1,684 matches
-
al., 1986). Spre exemplu, pentru moleculele HLA DP, există genele HLA DPA1 și HLA DPB1, precum și genele HLA DPA2 și HLA DPB2, ultimele două nefiind însă niciodată exprimate. Gena HLA-DPA1 prezintă doar 4 variante cunoscute (DPA1*01-04) cu 20 de alele, practic marea variabilitate a tipurilor HLA DP fiind asigurată de polimorfisme la nivelul exonului 2 al genei HLA-DPB1. Pentru moleculele HLA DQ, există genele HLA DQA1 și HLA DQB1 precum și genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3. Din câte
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
DQB1 precum și genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3. Din câte se știe, genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3 nu sunt niciodată exprimate (Jonsson et al., 1987). Atât gena HLA DQA1 cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
se știe, genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3 nu sunt niciodată exprimate (Jonsson et al., 1987). Atât gena HLA DQA1 cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3. Ar mai fi de precizat că deși moleculele HLA DQ combină lanțuri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3. Ar mai fi de precizat că deși moleculele HLA DQ combină lanțuri ? și β ambele polimorfe, totuși tipurile HLA DQ determinate serologic se corelează puternic doar cu polimorfismele genei HLA DQB1, dar nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
DRB4 și DRB5 pe un haplotip HLA DR, gena HLA DRB1 va fi exprimată la un nivel de 5 ori mai mare față de celelalte gene. Ar mai fi de spus aici că au fost descrise până în prezent peste 260 de alele diferite ale genei HLA DRB1 (Chaplin, 2003), tiparea acestora făcându-se de rutină pentru stabilirea histocompatibilității donator/primitor. Genele HLA DRB se asociază variabil între ele pe cromozomul 6, ducând la apariția a 5 haplotipuri distincte din punct de vedere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care codifică acel tip de moleculă. De exemplu, tipul HLA-A1 codificat de gena HLA-A1, tipul HLA-B8 codificat de gena HLA-B8 etc. Pentru genele locusului HLA-C s-a folosit mai frecvent acronimul de HLA-Cw (de exemplu, HLA-Cw2, -Cw3 etc.) pentru ca diferitele alele să nu fie confundate cu factorii sistemului complement codificați de gene din regiunea HLA (de exemplu, C2, C4 etc). În cazul moleculelor HLA de clasa a II-a, acestea au fost inițial identificate folosindu-se caracteristica lor de a stimula
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
-a, acestea au fost inițial identificate folosindu-se caracteristica lor de a stimula proliferarea limfocitelor (metode limfocitotoxice cum ar fi mixed lymphocyte reaction), și au fost de asemenea numerotate consecutiv. Genele care le codificau au primit numele de Dw, iar alelele respective HLA-Dw1, -Dw2 etc. (Nepom și Taurog, 2005). Ulterior au fost adoptate tot metodele serologice de identificare a moleculelor HLA clasa a II-a pe suprafața limfocitelor. De la sfârșitul anilor ’80, începutul anilor ’90 au intrat în uz metodele de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
metodele de analiză genetică la nivel molecular bazate pe tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction) care au permis determinarea secvenței specifice la nivel de ADN pentru fiecare din genele HLA de clasa I și a II-a. Actualmente pentru desemnarea diferitelor alele ale genelor HLA se folosesc simbolurile genelor respective (tabel 6.1) urmate de un set de 4 sau 5 cifre care desemnează varianta genică corespunzătoare. Primele două cifre reprezintă grupul alelic (și corespunde de regulă unui anumit tip molecular HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
serologic „clasic” (tabelul 6.2). Datorită acestor particularități, în ultimii ani, asociația WMDA (World Marrow Donor Association) a inițiat un amplu program cu scopul de a identifica diferitele tipuri serologice HLA care sunt asociate cu produsul codificat de fiecare dintre alelele HLA-A, -B, -C, -DRB și DQB. Astfel, a rezultat un adevărat dicționar de corespondență Serologie/ADN, publicat pentru prima dată în anul 1997 și actualizat apoi în 1999 și 2001 (Schreuder et al., 2001). După cum se observă în tabelul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
dicționar de corespondență Serologie/ADN, publicat pentru prima dată în anul 1997 și actualizat apoi în 1999 și 2001 (Schreuder et al., 2001). După cum se observă în tabelul 6.2, în prezent sunt disponibile echivalențele serologice pentru peste 64% din alelele identificate pentru genele HLA-A, -B și -DRB1. 6.4. EXPRESIA TISULARĂ A MOLECULELOR HLA 6.4.1. Moleculele HLA de clasa I Sunt exprimate pe suprafața majorității celulelor somatice (Klein, 1986). De altfel, multă vreme s-a crezut că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
se face necovalent, atât capătul N terminal cât și cel C terminal al acestora fiind ancorate la nivelul „buzunarelor” A și F de la nivelul pungii de legare (Klein și Sato, 2000). O moleculă HLA de clasa I (produsul unei anumite alele HLA-A, -B sau -C) poate lega un număr foarte mare de peptide, uneori de ordinul miilor (Hunt et al., 1992). Aceste peptide pot fi destul de diferite ca secvență aminoacidică, dar au obligatoriu în comun 2-3 reziduuri (aminoacizi de ancorare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
lega specific aceste antigene (Hill, 1998). Neîndeplinirea acestor cerințe „minimale” poate face ca persoanele care poartă o combinație particulară de molecule HLA să fie mai susceptibile la un anumit tip de boală infecțioasă față de persoanele care poartă altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
o combinație particulară de molecule HLA să fie mai susceptibile la un anumit tip de boală infecțioasă față de persoanele care poartă altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este semnificativ mai mare la persoanele sănătoase (sau cu o formă ușoară de malarie), comparativ cu persoanele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este semnificativ mai mare la persoanele sănătoase (sau cu o formă ușoară de malarie), comparativ cu persoanele care prezintă forme severe de anemie sau malarie cerebrală (Hill et al., 1992). Explicația ar rezida în faptul că moleculele HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
citotoxice CD8+, care vor ataca paraziții în timpul etapei de dezvoltare intracelulare hepatice. Protecție împotriva formei severe de malarie pare a fi conferită și de haplotipul de clasa a II-a. Există și alte exemple de boli infecțioase în care anumite alele HLA pot conferi rezistență sau susceptibilitate, dintre acestea făcând parte și infecția cu virusul HIV (Carrington et al., 1999). 6.6.3. Genele HLA și bolile autoimune Mai multe afecțiuni cu patogenie autoimună sunt asociate cu unele antigene din grupul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
deloc exhaustivă a acestora este redată în tabelul 6.3. Trebuie menționat de la început că semnificativitatea asocierii cu HLA pentru diferitele afecțiuni autoimune variază destul de mult, existând tipuri HLA predispozante, dar și tipuri HLA protectoare. Explicația exactă a asocierii anumitor alele HLA cu bolile autoimune nu a fost complet elucidată. Au fost emise mai mult ipoteze pentru a explica aceste asocieri boală/HLA (Cucca și Todd, 1996). Prima se referă la modul în care „punga” de legare a antigenului a moleculei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de 15 ori mai mare la rudele de gradul 1 demonstrează puternica agregare intrafamilială a cazurilor cu DZ tip 1 și susține importanța factorilor genetici. Din punct de vedere genetic, DZ tip 1 este o afecțiune complexă, poligenică, cu multiple alele predispozante și protectoare care interacționează între ele (Todd, 1991). Totuși, rata maximă de concordanță la gemenii identici (monozigoți) este de doar 30-50% (Olmos et al., 1988; Kyvik et al., 1995), ceea ce subliniază importanța unor factori neereditari (probabil factori de mediu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91977_a_92472]
-
diabetul o boală ereditară sau familială?; Cât din endemia diabetică se datorește factorilor ereditari și cât factorilor de mediu?; Este diabetul ereditar o maladie autosomală sau legată de sex?; Modul de transmitere a diabetului ereditar; Penetranța diabetului; Frecvența purtătorilor de alele mutante în populația generală; Ereditatea mixtă etc. Lucrările prof. Pavel în materie au rămas jaloane de referință pentru medicii și cercetătorii contemporani și pentru cei care i-au urmat. Preocupările prof. Ion Pavel privind ereditatea în diabet au fost continuate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91977_a_92472]
-
proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții (1-2 bp) și o apariție mai frecventă în leziunile metastatice comparativ cu tumorile primare [40
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și PanIN-3. SMAD4/DPC4 Gena SMAD4 localizată pe cromozomul 18q21.1 (locusul MADH4) a fost găsită inactivată în 55% dintre cancerele pancreatice, dintre care în 35% dintre cazuri prin deleții homozigote, iar în 20% prin mutații intragenice asociate cu pierderea alelei rămase (LOH). Prin secvențierea celor 11 exoni ai genei au fost identificate mutații de tip nonsens, missens și frameshift mai frecvent în exonii 8, 9 și 11 [59]. Genele SMAD codifică elementele postreceptoare ale căii de semnalizare TGF-β cu rol
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
numai în leziunile precursoare de grad înalt PanIN-3 (31%) și în ADP, fiind asociate cu creșterea potențialului metastatic al tumorilor și considerate evenimente genetice care apar tardiv în cursul carcinogenezei pancreatice similar mutațiilor TP53. Mutațiile germinale ale SMAD4 și pierderea alelelor de tip ,,sălbatic” neafectate sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
β-catenină prin mutații la nivelul genei CTNNB 1 sau prin mutații trunchiate în gena APC [119]. PANCREATOBLASTOMUL Pierderea heterozigozității (LOH) la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p este una dintre anomaliile genetice frecvent raportată în pancreatoblastom. Pierderea afectează în special alela de proveniență maternă, aspect descris și în alte tumori embrionare care apar în asociere cu sindromul Beckwith-Widemann, incluzând tumora Wilms și hepatoblastomul [121, 122]. Sindromul Beckwith-Widemann care apare la nou-născuții cu anomalii ale cromozomului 11p15.5 se manifestă prin hemihipertrofie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ani, este în populația românească deplasat semnificativ la dreapta. Aceste particularități epidemiologice au un corespondent în unele caracteristici genetice ale T1DM, descrise pe larg în capitolul „Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1”. În esență, este vorba de frecvența mai mică a alelelor HLA diabetogene și o frecvență mai mare a alelelor HLA protectoare. Cât privește procentul indicat pentru forma MODY (~ 2% din cazurile de T2DM), el se bazează strict pe caracteristicile ereditare ale diabetului și pe particularitățile clinice ale bolii, întrucât nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]