5,517 matches
-
limfocitelor T Diferitele clase de limfocite T sunt caracterizate prin expresia pe suprafața lor a receptorilor specifici pentru antigene (T Cell Receptors - TCR), receptori care au evoluat spre a recunoaște antigenele (proprii și străine) prezentate de către moleculele HLA. Receptorul pentru antigen al limfocitelor T este reprezentat de fapt de un complex de molecule, format dintr-un heterodimer format din două lanțuri (?β sau ?? ), legat necovalent cu complexul polipeptidic CD3. Acesta este format din trei lanțuri transmembranare (CD3?, CD3? și CD3ε
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
a fi ancorate în membrana celulară. Moleculele complexului CD3 au rolul de a media transmiterea semnalelor de activare a limfocitelor T provenite de la receptorii TCR, în timp ce lanțurile ? și ?, respective ? și ? formează propriu-zis porțiunea de legare a antigenelor (Haynes și Fauci, 2005). Lanțurile ?, ?, ? și ? ale moleculei TCR prezintă similitudini din punct de vedere al secvenței de aminoacizi și a structurii spațiale cu imunoglobulinele. Moleculele TCR fac parte (alături de HLA, CD3, CD4, CD8) din marea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
TCR??, funcția lor nefiind foarte bine elucidată. Se pare totuși că rolul lor este de a realiza „supravegehrea imunitară” la nivelul suprafețelor epiteliale și apărarea împotriva micobacteriilor, precum și a altor bacterii cu dezvoltare intracelulară (Haynes și Fauci, 2005). Legarea TCR - antigen și activarea limfocitului T Receptorii limfocitelor T nu pot lega direct antigene proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
lor este de a realiza „supravegehrea imunitară” la nivelul suprafețelor epiteliale și apărarea împotriva micobacteriilor, precum și a altor bacterii cu dezvoltare intracelulară (Haynes și Fauci, 2005). Legarea TCR - antigen și activarea limfocitului T Receptorii limfocitelor T nu pot lega direct antigene proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a II-a. Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD4+ (T helper) vor lega
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
proteice sau polizaharidice integrale. Ele pot interacționa doar cu scurte fragmente polipeptidice (aproximativ 9-13 aminoacizi), care sunt furnizate tocmai de către moleculele HLA de clasa I și/sau a II-a. Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD4+ (T helper) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a. După cum am arătat, lanțurile ? și β sunt formate fiecare dintr-un domeniu variabil V (distal, de legare a antigenului) și un domeniu constant C (juxtamembranar). La nivelul domeniului variabil V
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
-a. Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD4+ (T helper) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a. După cum am arătat, lanțurile ? și β sunt formate fiecare dintr-un domeniu variabil V (distal, de legare a antigenului) și un domeniu constant C (juxtamembranar). La nivelul domeniului variabil V, cea mai mare variabilitate în ceea ce privește secvența de aminoacizi se regăsește la nivelul a trei segmente, codificate CDR1, CDR2, și CDR3. Structura spațială a moleculei TCR indică că cele trei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care se „întind” ca niște degete pentru a „apuca” complexul HLA-antigen. Pe lângă legarea propriu-zisă a peptidului antigenic, unele fragmente de la nivelul domeniilor V ale lanțurilor TCR interacționează direct (după principiul complementarității spațiale) cu fragmente de la nivelul pungii de legare a antigenului a moleculei HLA. Pentru ca legarea TCR - peptid antigenic să aibă loc, este necesară concomitent și interacțiunea directă între molecula CD4 de pe limfocitul T și anumite segmente de la nivelul domeniului ?2 al lanțului ? din HLA (Konig et al., 1992). Acesta
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
să aibă loc, este necesară concomitent și interacțiunea directă între molecula CD4 de pe limfocitul T și anumite segmente de la nivelul domeniului ?2 al lanțului ? din HLA (Konig et al., 1992). Acesta este un mecanism evolutiv care permite ca recunoașterea antigenelor prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a să fie restricționată numai la limfocitele T helper (CD4+). Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD8+ (T citotoxic) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I. Procesul este similar cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
al., 1992). Acesta este un mecanism evolutiv care permite ca recunoașterea antigenelor prezentate de către moleculele HLA de clasa a II-a să fie restricționată numai la limfocitele T helper (CD4+). Receptorii TCR?? ai limfocitelor T CD8+ (T citotoxic) vor lega antigenele prezentate de către moleculele HLA de clasa I. Procesul este similar cu cel descris mai sus pentru limfocitele CD4+, în acet caz fiind necesară interacțiunea concomitentă între molecula CD8 și unele segmente de la nivelul domeniului ?3 al lanțului greu al moleculei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
descris mai sus pentru limfocitele CD4+, în acet caz fiind necesară interacțiunea concomitentă între molecula CD8 și unele segmente de la nivelul domeniului ?3 al lanțului greu al moleculei HLA de clasa I (Martinez-Naves et al., 1997). Aceasta permite restricționarea recunoașterii antigenelor prezentate de moleculele HLA de clasa I la limfocitele T citotoxice (CD8+). Imediat ce are loc interacțiunea receptorilor TCR cu peptidele antigenice în contextul moleculelor HLA, are loc și interacțiunea altor molecule de adeziune de pe suprafața celor două celule, interacțiune ce
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și interacțiunea altor molecule de adeziune de pe suprafața celor două celule, interacțiune ce are rol de a stabiliza legătura TCR - peptid HLA. Mai importante în acest sens sunt legarea CD54 (ICAM-1 - Intercellular Adhesion Molecule 1) de pe suprafața celulei prezentatoare de antigen cu complexul CD11/CD18 (LFA1 - Leukocyte Function associated Antigen 1) de pe suprafața limfocitului T, precum și între CD58 (LFA3) de pe celula prezentatoare de antigen și CD2 de pe suprafața limfocitului. Concomitent are loc o creștere a exprimării pe suprafața celulară a acestor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
două celule, interacțiune ce are rol de a stabiliza legătura TCR - peptid HLA. Mai importante în acest sens sunt legarea CD54 (ICAM-1 - Intercellular Adhesion Molecule 1) de pe suprafața celulei prezentatoare de antigen cu complexul CD11/CD18 (LFA1 - Leukocyte Function associated Antigen 1) de pe suprafața limfocitului T, precum și între CD58 (LFA3) de pe celula prezentatoare de antigen și CD2 de pe suprafața limfocitului. Concomitent are loc o creștere a exprimării pe suprafața celulară a acestor molecule de adeziune, cu întărirea legăturilor între cele două
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
importante în acest sens sunt legarea CD54 (ICAM-1 - Intercellular Adhesion Molecule 1) de pe suprafața celulei prezentatoare de antigen cu complexul CD11/CD18 (LFA1 - Leukocyte Function associated Antigen 1) de pe suprafața limfocitului T, precum și între CD58 (LFA3) de pe celula prezentatoare de antigen și CD2 de pe suprafața limfocitului. Concomitent are loc o creștere a exprimării pe suprafața celulară a acestor molecule de adeziune, cu întărirea legăturilor între cele două celule (Haynes și Fauci, 2005). Pentru activarea completă a limfocitului T, pe lângă interacția TCR
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
cele două celule (Haynes și Fauci, 2005). Pentru activarea completă a limfocitului T, pe lângă interacția TCR cu complexul HLA-antigen, este necesară și participarea altor cofactori cum ar fi CD28 de pe limfocitul T, respectiv CD80 și CD86 de pe celula prezentatoare de antigen (Lenschow et al., 1996). De fapt interacția TCR/antigen fără participarea concomitentă a co-factorilor de activare poate duce la o stare prelungită de anergie a limfocitului T (Guerder și Flavell, 1995). După ce legarea antigenului de către molecula TCR devine stabilă, are
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
completă a limfocitului T, pe lângă interacția TCR cu complexul HLA-antigen, este necesară și participarea altor cofactori cum ar fi CD28 de pe limfocitul T, respectiv CD80 și CD86 de pe celula prezentatoare de antigen (Lenschow et al., 1996). De fapt interacția TCR/antigen fără participarea concomitentă a co-factorilor de activare poate duce la o stare prelungită de anergie a limfocitului T (Guerder și Flavell, 1995). După ce legarea antigenului de către molecula TCR devine stabilă, are loc transmiterea intracelulară a unor semnale de activare a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și CD86 de pe celula prezentatoare de antigen (Lenschow et al., 1996). De fapt interacția TCR/antigen fără participarea concomitentă a co-factorilor de activare poate duce la o stare prelungită de anergie a limfocitului T (Guerder și Flavell, 1995). După ce legarea antigenului de către molecula TCR devine stabilă, are loc transmiterea intracelulară a unor semnale de activare a limfocitului T, esențiale fiind în acest sens activarea proteinei src cu activitate tirozin kinazică, cu fosforilarea unora din lanțurile complexului CD3 (mai important lanțul CD3ξ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
pe de o parte, respectiv complexele HLA-antigen de pe celulele epiteliale de cealaltă parte (Moss et al., 1992; Ellmeier et al., 1999). Primii precursori identificabili ai limfocitelor T (cu origine în măduva hematogenă) sunt pro-limfocite T care exprimă pe suprafața lor antigenul CD34. În acest stadiu genele pentru moleculele TCR nu sunt exprimate. După pătrunderea în timus, limfocitele CD34+, încep sinteza și exprimarea pe suprafața celulară a moleculelor din complexul CD3, precum și a lanțurilor ?-? din moleculele TCR. Sub influența IL-7 începe
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
T helper), fie liniei CD4-/CD8+ (limfocite T citotoxice). Care dintre cele două tipuri de molecule vor fi exprimate va fi decis de moleculele TCR de pe suprafața limfocitelor T respective. Unii TCR interacționează preferențial cu complexe HLA de clasa I-antigen în timp ce alte tipuri de TCR interacționează preferențial cu complexe antigen-HLA de clasa a II-a. Selectivitatea moleculelor TCR este determinată în special de secvența aminoacidică de la nivelul domeniului variabil V și, în mod particular, de la nivelul segmentelor CDR1 și CDR2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
și maturării timocitelor (proces care are loc pe parcursul progresiei acestora de la corticala spre medulara timică), aceste celule își exprimă genele pentru TCR, astfel încât fiecare clonă de limfocite T produce un tip particular de TCR care poate lega un anumit polipeptid (antigen). Pe măsura pătrunderii în corticala timică, limfocitele T interacționează cu celulele epiteliale corticale, realizându-se „împerecherea” moleculelor TCR cu complexele HLA-antigen complementare. Totuși, majoritatea timocitelor nu găsesc peptide antigenice complementare cu moleculele TCR pe care le exprimă. Aceasta înseamnă că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
foarte puternic cu complexele HLA-peptid (se leagă la acestea cu afinitate scăzută) vor pătrunde spre medulară timică, continuându-și astfel maturarea. La nivelul joncțiunii corticală/medulară și apoi în medulara timică, timocitele vor veni în contact cu celule prezentatoare de antigene (macrofage și celule dendritice) care exprimă un număr foarte mare de complexe antigen - HLA de clasa a II-a. În acest moment, limfocitele T au pentru a doua oară șansa de a găsi liganzi potriviți pentru moleculele TCR de pe suprafața
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
pătrunde spre medulară timică, continuându-și astfel maturarea. La nivelul joncțiunii corticală/medulară și apoi în medulara timică, timocitele vor veni în contact cu celule prezentatoare de antigene (macrofage și celule dendritice) care exprimă un număr foarte mare de complexe antigen - HLA de clasa a II-a. În acest moment, limfocitele T au pentru a doua oară șansa de a găsi liganzi potriviți pentru moleculele TCR de pe suprafața lor. Spre deosebire de celulele corticale timice însă, celulele prezentatoare de antigen din medulară nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
mare de complexe antigen - HLA de clasa a II-a. În acest moment, limfocitele T au pentru a doua oară șansa de a găsi liganzi potriviți pentru moleculele TCR de pe suprafața lor. Spre deosebire de celulele corticale timice însă, celulele prezentatoare de antigen din medulară nu au doar rolul de a expune complexe antigen-HLA. Ele exprimă și un număr mare de alți receptori/molecule care furnizează semnale co-stimulatorii către limfocitele T aflate pe cale de maturare. Ca urmare, la acest nivel este posibilă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care anumite alele HLA pot conferi rezistență sau susceptibilitate, dintre acestea făcând parte și infecția cu virusul HIV (Carrington et al., 1999). 6.6.3. Genele HLA și bolile autoimune Mai multe afecțiuni cu patogenie autoimună sunt asociate cu unele antigene din grupul HLA. O enumerare deloc exhaustivă a acestora este redată în tabelul 6.3. Trebuie menționat de la început că semnificativitatea asocierii cu HLA pentru diferitele afecțiuni autoimune variază destul de mult, existând tipuri HLA predispozante, dar și tipuri HLA protectoare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
asocierii anumitor alele HLA cu bolile autoimune nu a fost complet elucidată. Au fost emise mai mult ipoteze pentru a explica aceste asocieri boală/HLA (Cucca și Todd, 1996). Prima se referă la modul în care „punga” de legare a antigenului a moleculei de HLA poate lega antigene fie exogene, fie endogene (autoantigene). Când aceste autoantigene sunt procesate și apoi prezentate limfocitelor T de către celulele prezentatoare de antigen, sistemul imun va răspunde prin inițierea unui răspuns imun împotriva autoantigenului (răspuns autoimun
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
Todd, 1996). Prima se referă la modul în care „punga” de legare a antigenului a moleculei de HLA poate lega antigene fie exogene, fie endogene (autoantigene). Când aceste autoantigene sunt procesate și apoi prezentate limfocitelor T de către celulele prezentatoare de antigen, sistemul imun va răspunde prin inițierea unui răspuns imun împotriva autoantigenului (răspuns autoimun). A doua ipoteză sugerează că de fapt nu genele HLA sunt factorii de susceptibilitate ci genele care codifică lanțurile ? și ? ale receptorilor limfocitelor T (TCR
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]