1,075 matches
-
co-factori. Partea catalitică (intracitosolică a receptorului activat, activează la rându-i proteina Dishvelled, care oprește ca proteina enzimatică β-catenina, cu rol în transportul mesajului către nucleu, să fie inactivată și distrusă în sistemul de degradare al proteinelor (a se vedea apoptoza). Reușind să ocolească pericolul de a fi degradată, β-catenina pătrunde în nucleu, unde, legându-se de promotorul unor gene, induce expresia acestora care constă din dezvoltarea anumitor stadii embrionare, reglări ale unor activități metabolice la adult etc. Aprecierea, deși simplistă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este însă diferit, în funcție de starea celulei ca integrare în sistem. Dacă respectiva celulă a ratat adeziunea cu congenerele ori a fost desprinsă accidental din legătura morfofuncțională cu acestea, mesajul indus de stimuli matricei extracelulare este o condamnare la moarte prin apoptoză. In vivo, această condamnare este foarte importantă pentru homeostazie, deci pentru continuarea vieții. Se evită astfel colonizarea (citește metastazarea necanceroasă) a altor țesuturi cu „elemente rătăcitoare“ desprinse accidental din țesuturile agresate. Semnalul poate fi însă favorabil multiplicării, creșterii și supraviețuirii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
receptorii, de asemenea molecule de adeziune, deși transmembranari, nu au domeniu catalitic în citosol. l Întrebarea este: atunci cum reușesc ei să fie „buni conducători“ ai informației către nucleu (fie respectiva informație, un ordin de supraviețuire, fie de sinucidere prin apoptoză). l Răspunsul, relevat de cercetări de după 1998 este: semnalul își crează un drum către nucleu „prin derivă“, adică adoptând căile altor tipuri de transducție. Așa cum se observă în fig....., există cel puțin trei căi „împrumutate“ de stimulii porniți de la matricea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activ fosforilează proteine cheie din celulă care sunt cerute pentru inițierea unui anumit pas al ciclului celular. Ciclinele ajută în acest proces direcționarea Cdk către proteina țintă. Mai întâi M-ciclina este marcată cu ubiquitină, apoi este împinsă în procesul de apoptoză. După despărțirea sa de M-cdk, ciclina nu mai e socotită de către „înțelepciunea corpului“ (cum numea marele fiziolog canadian Walter canon homeostazia) decât o proteină perimată fiziologic, care primește ordinul programat genetic în ea însăși, de a se dezasambla, resturile ei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gradual pe parcursul interfazei, dar activitatea M-cdk se declanșează brusc la sfârșitul interfazei (fig. 2-35). coroborarea concluziilor ce se desprind din descoperirile semnate de L. H. Hartwell, Tim Hunt și Paul Nurse și adaosul ulterior de cercetători care au luminat mecanismele apoptozei, respectiv Sydney Brener, H. Robert Horvitz și John E. Sulston (premiul Nobel, 2002) au impus tabloul schematic pe care îl redăm în continuare. Prima concluzie este că în procesul diviziunii celulare intervin două tipuri de mecanisme: a) unul „fabrică“ noile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
incorectă pe fusul mitotic, când una din celulele fiice primește un surplus, în timp ce cealaltă este privată de unul sau mai mulți cromozomi. În ambele situații, alarma dată de punctul de control din M condamnă aceste celule anormale la moartea prin apoptoză. Pentru a monitoriza atașarea cromozomilor, celula face uz de un semnal negativ: cromozomii neatașați trimit un semnal „stop“ sistemului de control al ciclului celular. Deși natura chimică exactă a acestui semnal nu e încă precizată, el inhibă următoarea progresiune spre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicarea celulară, orientând celula către două „destine” ulterioare total diferite: viață sau moarte. Dacă repararea defectelor (leziunilor) ADN se poate face (este eficientă), celula revine în circuitul de multiplicare. Dacă repararea ADN este defectuoasă, celula este condamnată la moarte prin apoptoză. Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dintre mutațiile genei p53 sunt tranziții G-c→A-T la nivelul codonilor 175, 248 și 273. Evident că mutațiile genei P53 anihilează funcția supresoare de tumori a acesteia, favorizând persistența și metastazarea neoplaziilor ca și deturnarea de la evoluția firească spre apoptoză a celulelor în care repararea defectelor ADN-ului este imposibilă. De altfel, așa cum precizează Lucian Gavrilă și colab., mutații punctiforme și deleții ale genei p53 au fost frecvent puse în evidență în cancere de colon, ficat, | 1492. Ciclul celular și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a înțelegerii procesului de carcinogeneză inactivă, nefosforilată. Ea devine activă oprind ciclul celular, atunci când este fosforilată. Alarmarea ei se traduce prin trei acțiuni concrete: a) blocarea ciclului; b) orientarea celulei către mecanismele de reparație ale ADN și c) orientarea către apoptoză a celulelor irecuperabile, care fie că și-au terminat misiunea ontogenetică (sunt perimate în procesul de embriogeneză sau au îmbătrânit, fie au suferit leziuni ale ADN imposibil de remediat. Stresul, leziunile ADN și virusurile oncogene (antigenele E6 și E7 ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe baza mesajului ereditar înscris în genomul viral. Dacă aceste realități erau bine cunoscute la nivelul anilor ’90 ai secolului xx, nu aceeași claritate domnea în domeniul relațiilor dintre unele virusuri, pe de o parte și particularități ale ciclului celular, apoptoză, transformare și cancerizare a celulei, pe de alta. Aceste aspecte, care păstrează încă numeroase locuri obscure, au fost parțial, dar semnificativ, aduse în lumină în perioada de după 1990, mai ales în ultimii 10 ani. Deși în cursul lucrării noastre vom
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apărare care procedează la distrugerea celulei infectate. E vorba de fragmentele Fc ale unor molecule de imunoglobuline de complement (c3β) ș.a. Tulburarea ciclului celular normal constă așadar într-o acțiune antiapoptotică, favorabilă transformării neoplazice; c) elaborarea de proteine care inhibă apoptoza: se împiedică astfel moartea acelor celule care din cauza unor efecte de structură sau funcție sunt respinse de a se înmulți, deci a se perpetua, de către „vameșii chimici“ prezenți la punctele de restricție și la cele de control. Herpesvirusul este capabil
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
replicării ADN, ele trebuie inhibate sau utilizate drogurile din familia compothecinelor (topotecan și irinotecan) ca inhibitori ai topoizomerazei II. Alte droguri anticanceroase precum anthracyclinele (aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, pirarubicin) sau anthracenedionele (mitoxantron, amascarină) au în plus și avantajul că induc apoptoza celulelor neoplazice. Helicazele sunt și ele o clasă de enzime vitale pentru organismele vii. Acestea sunt adevărate proteine-motor (engl. Motor proteins), care se mișcă direcțional de-a lungul unui schelet fosfodiesteric de acid nucleic, ele separând două catene de acizi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care declanșează acțiunea sistemelor de reparare ale ADN (a se vedea p. 191). Aceste sisteme depistează prompt leziunile și anomaliile ADN-ului și intervenind în punctele de control ale ciclului celular, declanșează fie mecanismele de reparare, fie pe cele de apoptoză.6 Evident că modificările structurale ale cromozomilor duc la pierderea unor importante informații codificate în ADN, însoțite de grave disfuncții. Recombinările și fuziunile pot provoca angajarea celulei atât într-un proces de senescență prematură, cât și într-unul de instabilitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a capetelor telomerice (reprezentată în fig. 3-25, p. 185) (Breakage - Fusion - Bridge). Dacă ADN-ul BFB celulelor în care au avut loc asemenea evenimente ar putea fi reparat, ori în cazul unor leziuni ireversibile, celula ar putea fi înlăturată prin apoptoză, lucrurile ar sta bine. Din păcate însă, pe un fond de anihilare a frânelor celulare (p.53 de pildă) și în contextul erodării progresive a telomerelor în generațiile succesive de celule telomerază - negative (de la mamifere, de exemplu), au loc numeroase
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
similară cu p.E6. Domeniile localizării semnalelor nucleare (după M. Tao și colab., 2003), (res pectiv NLS = Nuclear Loca lization Signals) și al proteinelor asociate (PDZ), sunt plasate inferior, indicându-se și funcția îndeplinită de respectivul domeniu: inhi bare a apoptozei, localizare în nucleu, poliploidie. B. Antigenul E7 al HPV-16 are o structură și așezare relativ asemănătoare cu cele ale proteinei E1A aparținând adeno virusurilor. Sunt prezente două regiuni conser vatoare CR I și CR II (aceasta cu site-ul LXCXE
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare celulară este deschis. b) Inhibarea apoptozei. De pildă LAMP 1 activează superexpresia moleculelor antiapoptotice de tipul Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1 (B. N. D’Souza și colab., 2005.52 Aceeași oncoproteină blochează factorii proapoptotici precum Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident, toate aceste acțiuni exercitate de proteinele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și spontan) apare o eroare la 107 baze recopiate corespunde, pentru o celulă, la 300 de erori per fiecare ciclu de multiplicare. O asemenea cifră de erori „proof reeding“ nu este compatibilă cu viața, celula fiind condamnată la moarte prin apoptoză. Din fericire, lucrurile nu stau tocmai așa. Existența punctelor de control, abilitatea unor gene (ATM, ATR și proteinele codificate de ele) de a sesiza și a da alarma, în fine, intrarea pornită în funcțiune a unor mecanisme naturale de reparație
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN impun apariția la organismul purtător a unor maladii sau a morții premature. În acest caz, vorbim de veritabile leziuni care fie pot fi corectate de către mecanismele specifice de reparare, fie nu pot fi reparate, fapt ce duce celula către: apoptoză (cazul benefic pentru organism) sau perpetuarea și răspândirea acelui defect în generațiile viitoare de celule. Odată stabilită această viziune larg biologică (evoluționistă), să restrângem unghiul de vedere la acele lezări ale ADN-ului implicat în replicare, care se referă la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup hidroxil la capătul său 3' și un fosfat la capătul 5'. La om, polinucleotid-zinaza-fosfataza (PNKP) promovează formarea acestor capete în cursul BER. Această proteină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B și C. În primul este afectată mutațional gena ERCC8, în al doilea gena ERCC6;87 în tipul C nu se cunoaște până în prezent (2011) care este gena afectată și nici proteina deficitară în procesul de reparare prin recombinare omoloagă. Apoptoza - proces sine qua non al creșterii și diferențierii celulare, profund implicat în cenzurarea deviațiilor patogene ale multiplicării. Dispariția unor țesuturi în cursul dezvoltării embrionului a fost observată cu ochiul liber de multă vreme. Cel mai bun exemplu este pierderea cozii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fracțiuni de secundă, suficient însă pentru a declanșa cascade enzimatice secundare, terțiare etc., capabile fie să distrugă structurile vechi de care embrionul nu mai are nevoie, fie să clădească altele noi, trebuincioase. Marele număr de celule care sunt eliminate prin apoptoză este impresionant. În procesul de dezvoltare normală a sistemului nervos la vertebrate, mai mult de jumătate din celulele nervoase mor curând după ce au fost formate. La omul adult, miliarde de celule mor în fiecare oră în măduva osoasă și în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
intestin. Ar părea că asistăm la o risipă teribilă de material celular, ținând cont de faptul că marea majoritate a sinucigașelor sunt celule perfect sănătoase. La lăbuța de șoarece ca și la mâna și piciorul uman, degetele sunt „sculptate“ de apoptoză în cursul dezvoltării embrionare. La început, ele seamănă cu niște spatule (lopeți), iar degetele individualizate se separă numai după ce unele celule dintre ele mor. În alte cazuri, celulele mor atunci când structura pe care o formează nu mai este necesară. Astfel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numai după ce unele celule dintre ele mor. În alte cazuri, celulele mor atunci când structura pe care o formează nu mai este necesară. Astfel, când un mormoloc se metamorfozează în adult, celulele din coadă mor, iar coada dispare. De cele mai multe ori apoptoza este implicată în reglarea numărului de celule. Așa se face că în țesuturile adulte, moartea celulară balansează diviziunea, pentru a realiza un număr constant de celule. Fără această homeostazie, țesuturile ori ar crește disproporționat, ori s-ar micșora. Dacă o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parte din ficatul unui șoarece adult este îndepărtată, rata de proliferare a celulelor hepatice crește, ca să refacă pierderea. Invers, dacă șobolanul este tratat cu fenobarbital, care stimulează diviziunea celulelor hepatice, ficatul se mărește. Totuși, când este oprit tratamentul cu fenobarbital, apoptoza din ficat crește rapid, până când organul revine la dimensiunea specific programată, de obicei în 8-10 zile. În acest fel, ficatul este menținut constant ca dimensiune, prin reglarea atât a ratei de moarte celulară, cât și prin rata de naștere a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
până când organul revine la dimensiunea specific programată, de obicei în 8-10 zile. În acest fel, ficatul este menținut constant ca dimensiune, prin reglarea atât a ratei de moarte celulară, cât și prin rata de naștere a celulelor. A și B - apoptoza individualizează treptat falangele prin moartea celulelor interdigitale; C - Secțiune prin laba unui embrion de 15 zile. D - Laba șoarecelui adult. Factorul de creștere al nervilor (Nerve Growth Promoting Factor) pus în evidență de Rita Levi-Montalcini și Stanley Cohen (Premiul Nobel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]