90,454 matches
-
poate să lase impurități ce nu sunt menționate în monografia farmacopeică și pentru care monografia este improprie pentru un control specific al calității, care se obține de către o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate dispune ca producătorul substanței active să prezinte direct autorităților competente descrierea detaliată a metodei de fabricație, a controlului calității în timpul fabricației și a validării procedeului. În acest caz, producătorul pune la dispoziția solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
se prezintă autorităților competente. Detaliile și documentele care însoțesc cererea pentru autorizația de comercializare, conform art. 8 alin. (3) lit. (h) și (i) și art.10 alin. (1), conțin rezultatele testelor, care includ analize pe loturi, în special pentru substanțe active, privind controlul calității tuturor componentelor utilizate. Prezentarea acestora se face conform dispozițiilor prezentate în continuare. 1. 1. Materiile prime prezentate în farmacopei Monografiile Farmacopeei Europene se aplică la toate substanțele care sunt prezentate în aceasta. În privința altor substanțe, fiecare stat
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
specifică; (h) toate precauțiile care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materiei prime și, dacă este necesar, termenul maxim de depozitare înaintea repetării testului. 1. 3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea Se prezintă următoarele informații referitoare la substanțele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanțelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea: - forma cristalină și coeficienții de solubilitate, - dimensiunea particulelor după pulverizare, dacă este cazul, - starea de solvatare, - coeficientul
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
este necesar, termenul maxim de depozitare înaintea repetării testului. 1. 3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea Se prezintă următoarele informații referitoare la substanțele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanțelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea: - forma cristalină și coeficienții de solubilitate, - dimensiunea particulelor după pulverizare, dacă este cazul, - starea de solvatare, - coeficientul de separare ulei/apă26. Primele trei liniuțe nu se aplică la substanțele utilizate numai în soluție
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
asigurării uniformității caracteristicilor tehnice și a procesului de producție. Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformității produsului medicinal cu formula când, în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include determinarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor componentelor excipienților care îndeplinesc aceleași condiții ca substanțele active). Același lucru este valabil în situația în care controlul calității produsului finit depinde de testele de control intermediar, în special dacă produsul medicinal este definit în principal prin
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
esențiale pentru verificarea conformității produsului medicinal cu formula când, în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include determinarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor componentelor excipienților care îndeplinesc aceleași condiții ca substanțele active). Același lucru este valabil în situația în care controlul calității produsului finit depinde de testele de control intermediar, în special dacă produsul medicinal este definit în principal prin metoda de preparare a acestuia. 2. Pentru produsele medicinale biologice, ca produsele
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute în aceste farmacopei. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral fac obiectul unor studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare și de dizolvare a substanței sau substanțelor active. Aceste studii se realizează, de asemenea, în situațiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autoritățile competente ale statului membru în cauză consideră acest lucru necesar. 1.2. Identificarea și analiza cantitativă a substanței(lor) active Identificarea și
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
a substanței(lor) active se realizează fie pe un eșantion reprezentativ mediu din lotul din producție fie pe un număr de doze standard analizate individual. Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit nu depășește ± 5% în momentul fabricației. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună și să justifice valorile limită ale toleranței maxime acceptabile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit nu depășește ± 5% în momentul fabricației. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună și să justifice valorile limită ale toleranței maxime acceptabile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus. În cazuri excepționale de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
producătorul trebuie să propună și să justifice valorile limită ale toleranței maxime acceptabile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus. În cazuri excepționale de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producție, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanțe active, cu condiția ca aceste analize
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
care analiza cantitativă a substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producție, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanțe active, cu condiția ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producție. Scutirea respectivă nu se poate extinde la caracterizarea substanțelor în cauză. La acest procedeu simplificat se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care, după
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
încredere. Dacă testele nu se pot realiza pe produsul finit, acestea se pot realiza într-o etapă intermediară, cât se poate de târziu în procesul de fabricație. Dacă detaliile prezentate în secțiunea B indică utilizarea îmbătrânirea semnificativă a unei substanțe active utilizate în fabricație produsului medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimică și, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanță și, posibil, caracterizarea și/sau analiza cantitativă a produselor de
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
conservare și o determinare a limitei superioare pentru orice alt excipient care ar putea afecta negativ funcțiile organice; o determinare a limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru un excipient, dacă există posibilitatea ca acesta să afecteze biodisponibilitatea unei substanțe active, cu excepția cazului în care biodisponibilitatea unei substanțe active este garantată prin alte teste corespunzătoare. 1.4. Teste de securitate 1. În afară de testele farmacotoxicologice prezentate cu cererea pentru autorizația de comercializare, se înclud, în detaliile analitice, detalii cu privire testele de
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
orice alt excipient care ar putea afecta negativ funcțiile organice; o determinare a limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru un excipient, dacă există posibilitatea ca acesta să afecteze biodisponibilitatea unei substanțe active, cu excepția cazului în care biodisponibilitatea unei substanțe active este garantată prin alte teste corespunzătoare. 1.4. Teste de securitate 1. În afară de testele farmacotoxicologice prezentate cu cererea pentru autorizația de comercializare, se înclud, în detaliile analitice, detalii cu privire testele de securitate, ca cele de sterilitate, endotoxină bacteriană, pirogenitate
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
considerație a posibilității formării de anticorpi și a efectelor interferenței acestora; - se iau în considerare examinarea funcției de reproducere, a toxicității embrionare/fetale și perinatale a potențialului mutagen și a potențialului cancerigen. Dacă sunt incriminate alte componente decât substanța(ele) activă(e), validarea eliminării acestora poate înlocui studiul. 4. Pentru produsele farmaceutice radioactive, se consideră că este posibilă asocierea toxicității cu o doză de radiație. În diagnostic, aceasta este o consecință a întrebuințării produselor farmaceutice radioactive; în terapie, este o proprietate
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
de toxicologia produselor de degradare. II. REALIZAREA TESTELOR A. Toxicitatea 1. Toxicitatea la o singură doză Un test acut este un studiu calitativ și cantitativ al reacțiilor toxice care pot să apară în urma unei singure administrări a substanței sau substanțelor active conținute în produsul medicinal, în proporția și starea fizico-chimică în care sunt prezente în produsul obișnuit. Testul acut de toxicitate trebuie realizat pe două sau mai multe specii de mamifere din aceeași specie, cu excepția cazului în care se poate justifica
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
foarte mare. Studiile menționate pot oferi indicații referitoare la posibilele efecte ale supradozării acute la om și pot fi utile pentru conceperea studiilor de toxicitate care necesită administrarea repetată de doze la speciile de animale corespunzătoare. Pentru combinațiile de substanțe active, studiul trebuie să se realizeze într-un mod care să permită verificarea existenței unei creșteri a toxicității sau a apariției unor noi efecte toxice. 2. Toxicitatea la doze repetate (toxicitatea subacută sau cronică) Scopul testelor de toxicitate la doze repetate
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
unei creșteri a toxicității sau a apariției unor noi efecte toxice. 2. Toxicitatea la doze repetate (toxicitatea subacută sau cronică) Scopul testelor de toxicitate la doze repetate este evidențierea modificărilor fiziologice și/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a substanței active sau a unei combinații de substanțe active studiate și determinarea relației dintre modificările respective și dozele administrate. În general, se preferă realizarea a două teste: unul pe termen scurt, care durează două până la patru săptămâni, și altul pe termen lung
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
unor noi efecte toxice. 2. Toxicitatea la doze repetate (toxicitatea subacută sau cronică) Scopul testelor de toxicitate la doze repetate este evidențierea modificărilor fiziologice și/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a substanței active sau a unei combinații de substanțe active studiate și determinarea relației dintre modificările respective și dozele administrate. În general, se preferă realizarea a două teste: unul pe termen scurt, care durează două până la patru săptămâni, și altul pe termen lung. Durata celui din urmă depinde de condițiile
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
statistică a acestora. Se studiază orice modificare cantitativă a răspunsurilor obținute în urma administrării repetate a substanței, cu excepția cazului în care există motive întemeiate să se procedeze altfel. Premisele farmacologice sau indicațiile efectului terapeutic pot sugera teste pentru combinațiile de substanțe active. În primul caz, studiul farmacodinamic evidențiază acele interacțiuni care ar putea crea o combinație valoroasă în întrebuințarea terapeutică. În al doilea caz, dacă justificarea științifică a combinației se obține prin experimentare terapeutică, studiul stabilește dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
al doilea caz, dacă justificarea științifică a combinației se obține prin experimentare terapeutică, studiul stabilește dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinației pe animale și se cercetează, cel puțin, importanța oricăror efecte colaterale. Dacă o combinație include o substanță activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost anterior studiată în profunzime. G. Farmacocinetica Farmacocinetica reprezintă studiul traseului substanței active în interiorul organismului și cuprinde studiul absorbției, distribuției, biotransformării și excretării substanței respective. Studiul acestor faze diferite se poate realiza atât
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
anticipate ale combinației pe animale și se cercetează, cel puțin, importanța oricăror efecte colaterale. Dacă o combinație include o substanță activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost anterior studiată în profunzime. G. Farmacocinetica Farmacocinetica reprezintă studiul traseului substanței active în interiorul organismului și cuprinde studiul absorbției, distribuției, biotransformării și excretării substanței respective. Studiul acestor faze diferite se poate realiza atât prin metode fizice, chimice sau biologice, cât și prin observarea activității farmacodinamice normale a substanței în cauză. Informațiile referitoare la
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
în care aceste date sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni și pentru substanțele chimioterapeutice (antibiotice etc.) și substanțele a căror întrebuințare depinde de efectele lor nefarmacodinamice (de ex. numeroși agenți de diagnostic etc.). Este necesar studiul farmacocinetic al substanțelor active din punct de vedere farmacologic. Pentru noile combinații de substanțe cunoscute, care au fost studiate în conformitate cu dispozițiile prezentei directive, s-ar putea să nu fie necesare studii farmacocinetice, dacă testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifică omiterea acestora. H. Toleranță
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
în conformitate cu dispozițiile prezentei directive, s-ar putea să nu fie necesare studii farmacocinetice, dacă testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifică omiterea acestora. H. Toleranță locală Studiile de toleranță locală au ca scop determinarea tolerării produselor medicinale (atât a substanțelor active cât și a excipienților) în acele zone din organism care pot veni în contact cu produsul medicinal ca urmare a administrării acestuia în utilizarea clinică. Strategia de testare este stabilită încât să fie posibilă distingerea efectelor mecanice ale administrării sau
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]
-
suficiente în anumite privințe determinate. H. Experiența după comercializare 1. Dacă produsul medicinal este autorizat deja în alte țări, se oferă informații cu privire la reacțiile adverse ale produsului medicinal în cauză și ale produselor medicinale ce conțin aceeași(leași) substanță(e) activă(e), dacă este posibil, în funcție de rata utilizării produsului. Se includ informații obținute prin studii internaționale relevante pentru securitatea produsului medicinal. În acest sens, o reacție adversă a unui medicament este o reacție care este nocivă și nedorită și care apare
jrc5137as2001 by Guvernul României () [Corola-website/Law/90305_a_91092]