2,319 matches
-
declanșarea procesului complex de interrelație cu alte celule. Chemokinele, de exemplu, acționând prin activarea post-receptor a proteinelor G, stimulează migrarea leucocitelor din sânge către situsurile lezate sau inflamate (1, 154). Citokinele și chemokinele joacă un rol fundamental în complicatul mecanism autoimun β-celular (1). Multe citokine importante (ÎL-6, TNF-?) sunt secretate în adipocite, motiv pentru care se consideră că și leptina (74, 132, 139, 141), adiponectina (62, 120, 208) sau rezistina (204) care sunt secretate în același celule ar putea fi incluse
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
genei ÎL-10 (cromozomul 1q31-q32) și anume ÎL-10-819C și 592A, au o transmitere mare la diabetici (T1DM) versus nediabetici, putând contribui la autoimunitatea anti-β-celulară (89). Recent s-a deschis un circuit imunoregulator ÎL-10/ ÎL-12 (Th2/Th1) cu rol în apariția bolilor autoimune, inclusiv în T1DM cu instalare lentă (25). ÎL-12 este cunsocută că mediatoare a diferențierii celulelor Th1 (diabetogene) și stimulatoare a producției de citokine cu activitate anti-β celulară. Această din urmă este secundară producției de INF? inhibând la rândul sau producția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
al apoptozei. Citokină protectoare (că și ÎL-10), față de diabet, întrucat controlează în timus selecția negativă mai bună a limfocitelor Ț autoreactive, pe care le elimina (47). În fine, ÎL-1, alături de IFN-? și TNF-? sunt o triada citokinică implicate în disctruția autoimuna a celulelor β-pancreatice, proces mediat de producția excesivă de NO (223). 5. Moleculele de adeziune celulară Această clasă de molecule este produsă în endoteliu și exprimată la suprafață celulelor sub influența unor stimuli specifici. Principala lor funcție este aceea de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
predictivă pentru apariția și/sau progresia neuropatiei diabetice, indiferent de controlul glicemic (19). La unele grupe de pacienți cu neuropatie diabetică, mai ales la cei cu neuropatie proximală sau cu afectare motorie predominantă, se pare că intervine și un mecanism autoimun (14). Astfel, anticorpii antifosfolipidici (PLA) au fost identificați la 88% din cazurile de neuropatie diabetică (comparativ cu 32% la diabeticii fără neuropatie și cu 2% în lotul de control). Deoarece PLA se asociază cu tendința la tromboze, prezența sa poate
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
10% la lotul de control) (22). Apar mai ales la diabeticii cu microangiopatie severă și cu un control metabolic deficitar. (10) Vitiligo este mult mai frecvent întâlnit la diabetici decât la nediabetici. Se presupune a fi o afecțiune de cauză autoimună (autoanticorpi antimelanocitari). Aproximativ 2% din diabeticii de tip 1 și 5% din diabeticii de tip 2 prezintă vitiligo (14, 22). B. Neuropatia și angiopatia produc leziuni cutanate în special la pacienții cu diabet vechi și cu un control metabolic precar
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai există un grup de gene (denumite și de clasa a III-a) care codifică proteine implicate în răspunsul imun (fracțiunile de complement C2, C4A, C4B și factorul B; TNF? și TNF?, etc) [ Fig.1]. Mai multe afecțiuni cu patogenie autoimună (inclusiv T1DM) sunt asociate cu diferite antigene din grupul HLA. Diferențele dintre frecvența anumitor markeri din regiunea HLA la pacienții diabetici și respectiv la martori nediabetici în cadrul unor studii de tip cazuri/control au sugerat că regiunea HLA din cadrul MHC
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de mare afinitate. Rezultatul este în acest caz lipsa de interacție a timocitelor imature cu celulele stromale ca urmare a prezenței DQ8 „instabil” și, în consecință, eliberarea în periferie a unor linii de limfocite T mature capabile să declanșeze răspuns autoimun împotriva unui repertoriu divers de antigene self. Aceste limfocite autoreactive vor putea recunoaște în periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) [13,66,71]. Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4) situată pe 2q33 era una din genele candidate ideale pentru diabetul de tip 1 ca boală autoimună. Astfel, molecula CTLA4 face parte din supefamilia imunoglobulinelor și are multiple efecte imunomodulatorii. Ea mediează negativ activarea celulelor T și favorizează apoptoza acestora prin scăderea expresiei interleukinei 2 (IL2) și a unor factori de creștere autocrini și paracrini responsabili de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a genei CTLA-4 și care se află în asociere disequilibrium cu 49A/G a demonstrat o tendință de asociere cu T1DM pe familiile din UK și USA [22]. A fost descrisă și asocierea polimorfismelor din gena CTLA-4 cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto și boala Graves [2,11] ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general. Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T1DM pe familiile din UK și USA [22]. A fost descrisă și asocierea polimorfismelor din gena CTLA-4 cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto și boala Graves [2,11] ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general. Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care cel mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
lor de către limfocitele T citotoxice la șoarecii NOD [103]. Administrarea de anticorpi monoclonali anti ICAM-1 la șoarecii NOD determină o blocare definitivă a apariției diabetului [38]. În sfârșit, moleculele de ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nu a putut fi confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care au fost testate până în prezent, pe diferite populații, pentru determinarea posibilei asociații cu T2DM. După cum se știe, genele sistemului HLA de pe cromozomul 6 reprezintă locusul major de susceptibilitate pentru T1DM, lucru valabil de altfel pentru majoritatea bolilor cu patogenie autoimună. Evident că T2DM nu face parte din acest grup, dar totuși unii cercetători au studiat posibila asociație a T2DM cu anumite alele HLA. Astfel, au fost descrise unele asocieri, în special în cazul unor populații izolate, cu prevalență extrem de mare
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acestor doi termeni trebuie discutată pentru a semnala impreciziile lor. Termenii insulinodependent/insulinoindependent au fost introduși în perioada în care, într-adevăr, insulina era utilizată aproape exclusiv în formele insulinoprive de diabet, viața pacienților depinzând de această administrare. Descoperirea mecanismului autoimun operant în formele insulinoprive de diabet a condus la propunerea ca această formă să se numească de tip 1. Ulterior, când s-a constatat că distrucția celulelor β (de care depinde caracterul insulinopriv) poate să se producă și ne-autoimun
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
autoimun operant în formele insulinoprive de diabet a condus la propunerea ca această formă să se numească de tip 1. Ulterior, când s-a constatat că distrucția celulelor β (de care depinde caracterul insulinopriv) poate să se producă și ne-autoimun, a fost propusă subclasificarea tipului 1 în 1a (forma autoimună) și tipul 1b (forma neautoimună). În tipul 1a distrucția autoimună β-celulară s-ar produce preferențial prin necroză celulară, în timp ce în tipul 1b distrucția celulelor β s-ar produce preponderent prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
propunerea ca această formă să se numească de tip 1. Ulterior, când s-a constatat că distrucția celulelor β (de care depinde caracterul insulinopriv) poate să se producă și ne-autoimun, a fost propusă subclasificarea tipului 1 în 1a (forma autoimună) și tipul 1b (forma neautoimună). În tipul 1a distrucția autoimună β-celulară s-ar produce preferențial prin necroză celulară, în timp ce în tipul 1b distrucția celulelor β s-ar produce preponderent prin apoptoză β-celulară. Incertitudinile care încă mai planează asupra mecanismului operant
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
Ulterior, când s-a constatat că distrucția celulelor β (de care depinde caracterul insulinopriv) poate să se producă și ne-autoimun, a fost propusă subclasificarea tipului 1 în 1a (forma autoimună) și tipul 1b (forma neautoimună). În tipul 1a distrucția autoimună β-celulară s-ar produce preferențial prin necroză celulară, în timp ce în tipul 1b distrucția celulelor β s-ar produce preponderent prin apoptoză β-celulară. Incertitudinile care încă mai planează asupra mecanismului operant distructiv β-celular în acest ultim subtip (~ 30-40% din pacienții „insulinodependenți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
β-celulară. Incertitudinile care încă mai planează asupra mecanismului operant distructiv β-celular în acest ultim subtip (~ 30-40% din pacienții „insulinodependenți”) împiedică adoptarea unei terminologii mai specifice. Să menționăm că absența markerilor imuni în 30-40% din pacienții „insulinodependenți” nu exclude intervenția mecanismului autoimun în distrucția β-celulară (19, 23, 34, 35, 37, 70, 73, 85). Dificultatea cea mai mare în acceptarea sinonimității între termenii diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent), de tip 2 (insulinoindependent), așa cum apare și în ultima clasificare OMS (2), provine din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
corp / zi, depășind necesarul înregistrat în T1DM pur. Aceste cazuri se întâlnesc mai frecvent printre cei care au în familie o ereditate diabetică mixtă: atât cazuri cu T1DM, cât și cazuri cu T2DM. Se poate presupune, deci, că moștenirea defectului autoimun anti-β-celular dintr-o linie familială se poate asocia cu un alt defect (de tipul insulinorezistenței periferice) caracteristic formei de T2DM. Faptul că acești pacienți au tendința la câștig ponderal important sugerează existența unui defect metabolic adipocitar, operant în prezența insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
vârste, se poate constata că ea a fost scurtă înainte de 20 de ani (~ 20 zile), fiind de 4 ori mai lungă (~ 70 zile) după vârsta de 40 de ani. Ori această evoluție lentă caracterizează formele LADA, care trădează un proces autoimun distructiv ?-celular de mică intensitate și de lungă durată. Vom vedea că majoritatea pacienților incluși în subgrupul LADA provin din categoria celor inițial diagnosticați ca având T2DM, dar care în următorii 1-2 ani s-au dovedit a fi veritabile cazuri
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
aproape 90% din cazuri, când analiza lor a fost făcută de cel puțin 2 ori: la debutul bolii și după > 1 an de la debut. Absența markerilor imuni în cel puțin 10% din cazuri ridică un semn de întrebare asupra naturii autoimune a distrucției ?-celulare în acest subset de pacienți. Pentru aceste cazuri a fost creat un alt subtip de T1DM (denumit 1b), sau „diabet ne-autoimun”. Interesant de notat că, în forma LADA, atât markerii genetici specifici T1DM cât și markerii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
markerilor imuni în cel puțin 10% din cazuri ridică un semn de întrebare asupra naturii autoimune a distrucției ?-celulare în acest subset de pacienți. Pentru aceste cazuri a fost creat un alt subtip de T1DM (denumit 1b), sau „diabet ne-autoimun”. Interesant de notat că, în forma LADA, atât markerii genetici specifici T1DM cât și markerii imuni (considerați ca indicatori ai autoimunității anti-?-celulare) sunt întâlniți în mai puțin de 50% din cazuri. S-ar putea ca în viitor forma LADA să
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
din București de-a lungul a 3 ani, indiferent de vârsta la debut (35). Insulinodependența acestor cazuri a creat falsa sinonimie îintre T1DM și „diabetul insulinodependent”. Deși s-a sugerat ca termenul de T1DM să fie păstrat numai pentru formele autoimune de diabet, în practică distincția față de distrucția ?-celulară ne-autoimună este greu de stabilit. Mai mult decât mecanismul distructiv ?-celular contează caracterul insulinopriv al acestei forme, care reclamă tratament substitutiv cu insulină. 6.2. Subtipurile familial și sporadic de diabet
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
vârsta la debut (35). Insulinodependența acestor cazuri a creat falsa sinonimie îintre T1DM și „diabetul insulinodependent”. Deși s-a sugerat ca termenul de T1DM să fie păstrat numai pentru formele autoimune de diabet, în practică distincția față de distrucția ?-celulară ne-autoimună este greu de stabilit. Mai mult decât mecanismul distructiv ?-celular contează caracterul insulinopriv al acestei forme, care reclamă tratament substitutiv cu insulină. 6.2. Subtipurile familial și sporadic de diabet Într-o investigare sistematică a 100 cazuri de copii diabetici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
administrarea insulinei poate întârzia sau preveni apariția DZ clinic. Utilizarea administrării preparatelor de insulină, injectabile, orale sau nazale în acest scops-a făcut în ideea modificării toleranței imune, în condițiile în care se știe că DZ tip 1 este un sindrom autoimun. Din păcate, rezultatele marilor trialuri de prevenție a T1DM au fost totalmente negative, datorită insuficientei cunoașteri a patogeniei bolii, aplicării tardive a metodelor preventive și alegerii nepotrivite a acestora.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Rodica Perciun, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92267_a_92762]