2,054 matches
-
II-a. Capacitatea limfocitelor T mature de a exprima una din moleculele CD4 sau CD8 este asociată în general cu un anumit program „prestabilit” de dezvoltare. Astfel, limfocitele CD4+ devin limfocite T helper care pot stimula un răspuns imun al limfocitelor B și macrofagelor, în timp ce limfocitele CD8+ devin limfocite T citotoxice care pot elimina direct celulele țintă. Pe măsura diferențierii și maturării timocitelor (proces care are loc pe parcursul progresiei acestora de la corticala spre medulara timică), aceste celule își exprimă genele pentru
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
mature de a exprima una din moleculele CD4 sau CD8 este asociată în general cu un anumit program „prestabilit” de dezvoltare. Astfel, limfocitele CD4+ devin limfocite T helper care pot stimula un răspuns imun al limfocitelor B și macrofagelor, în timp ce limfocitele CD8+ devin limfocite T citotoxice care pot elimina direct celulele țintă. Pe măsura diferențierii și maturării timocitelor (proces care are loc pe parcursul progresiei acestora de la corticala spre medulara timică), aceste celule își exprimă genele pentru TCR, astfel încât fiecare clonă de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
pe parcursul progresiei acestora de la corticala spre medulara timică), aceste celule își exprimă genele pentru TCR, astfel încât fiecare clonă de limfocite T produce un tip particular de TCR care poate lega un anumit polipeptid (antigen). Pe măsura pătrunderii în corticala timică, limfocitele T interacționează cu celulele epiteliale corticale, realizându-se „împerecherea” moleculelor TCR cu complexele HLA-antigen complementare. Totuși, majoritatea timocitelor nu găsesc peptide antigenice complementare cu moleculele TCR pe care le exprimă. Aceasta înseamnă că ele nu vor primi nici un fel de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
joncțiunii corticală/medulară și apoi în medulara timică, timocitele vor veni în contact cu celule prezentatoare de antigene (macrofage și celule dendritice) care exprimă un număr foarte mare de complexe antigen - HLA de clasa a II-a. În acest moment, limfocitele T au pentru a doua oară șansa de a găsi liganzi potriviți pentru moleculele TCR de pe suprafața lor. Spre deosebire de celulele corticale timice însă, celulele prezentatoare de antigen din medulară nu au doar rolul de a expune complexe antigen-HLA. Ele exprimă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
moleculele TCR de pe suprafața lor. Spre deosebire de celulele corticale timice însă, celulele prezentatoare de antigen din medulară nu au doar rolul de a expune complexe antigen-HLA. Ele exprimă și un număr mare de alți receptori/molecule care furnizează semnale co-stimulatorii către limfocitele T aflate pe cale de maturare. Ca urmare, la acest nivel este posibilă o interacțiune mult mai puternică (legare cu mare afinitate) între moleculele TCR și complexele HLA-antigen. Când această interacțiune are loc, ea duce la eliberarea unor semnale care induc
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
aflate pe cale de maturare. Ca urmare, la acest nivel este posibilă o interacțiune mult mai puternică (legare cu mare afinitate) între moleculele TCR și complexele HLA-antigen. Când această interacțiune are loc, ea duce la eliberarea unor semnale care induc apoptoza limfocitelor T respective. În acest fel, populația de limfocite T medulare aflate pe cale de maturare este „curățată” de majoritatea celulelor potențial autoreactive, celule care ar putea în periferie să inițieze o reacție autoimună. Acest proces a primit numele de selecție negativă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
supraviețuiesc” atât procesului de selecție pozitivă cât și de selecție negativă își termină maturarea și părăsesc timusul. Dintre toate celulele progenitoare care au pătruns în timus, mai puțin de 1% ajung în acest stadiu (Klein și Sato, 2000). În periferie, limfocitele T naive sunt „menținute în viață” în urma interacțiunii „cu afinitate scăzută” cu complexele HLA-antigene self pe care le întâlnesc peste tot. În cursul unei infecții însă, limfocitele T vor interacționa cu complexe HLA-antigene non-self. Legarea va fi în acest caz
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
puțin de 1% ajung în acest stadiu (Klein și Sato, 2000). În periferie, limfocitele T naive sunt „menținute în viață” în urma interacțiunii „cu afinitate scăzută” cu complexele HLA-antigene self pe care le întâlnesc peste tot. În cursul unei infecții însă, limfocitele T vor interacționa cu complexe HLA-antigene non-self. Legarea va fi în acest caz de mare afinitate și, ca urmare, limfocitele T respective vor fi stimulate spre a declanșa un răspuns imun. Astfel, interacțiunile de mare afinitate ale TCR de pe limfocitele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
în urma interacțiunii „cu afinitate scăzută” cu complexele HLA-antigene self pe care le întâlnesc peste tot. În cursul unei infecții însă, limfocitele T vor interacționa cu complexe HLA-antigene non-self. Legarea va fi în acest caz de mare afinitate și, ca urmare, limfocitele T respective vor fi stimulate spre a declanșa un răspuns imun. Astfel, interacțiunile de mare afinitate ale TCR de pe limfocitele T imature în timus duc la apoptoza acestor celule (selecție negativă) în timp ce același tip de interacțiune a limfocitelor T mature
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
limfocitele T vor interacționa cu complexe HLA-antigene non-self. Legarea va fi în acest caz de mare afinitate și, ca urmare, limfocitele T respective vor fi stimulate spre a declanșa un răspuns imun. Astfel, interacțiunile de mare afinitate ale TCR de pe limfocitele T imature în timus duc la apoptoza acestor celule (selecție negativă) în timp ce același tip de interacțiune a limfocitelor T mature la nivel periferic duce la activarea limfocitară, proliferare celulară și răspuns imun. Din păcate nu se știe încă care sunt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
ca urmare, limfocitele T respective vor fi stimulate spre a declanșa un răspuns imun. Astfel, interacțiunile de mare afinitate ale TCR de pe limfocitele T imature în timus duc la apoptoza acestor celule (selecție negativă) în timp ce același tip de interacțiune a limfocitelor T mature la nivel periferic duce la activarea limfocitară, proliferare celulară și răspuns imun. Din păcate nu se știe încă care sunt mecanismele care explică această diferență majoră de „comportament” (Klein și Sato, 2000). 6.6. IMPLICAREA GENELOR/MOLECULELOR HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
HLA nu funcționează este reprezentat de situațiile în care expresia moleculelor HLA pe suprafața limfocitară se face la un nivel foarte scăzut, uneori apropiat de zero. Formele severe de deficiență a moleculelor HLA au primit numele generic de „Sindrom al Limfocitelor Dezgolite” (Bare Lymphocyte Syndrome). Deficiența moleculelor HLA de clasa I este determinată în primul rând de defecte ale genelor pentru proteinele TAP1 și TAP2 de la nivelul regiunii MHC de clasa a II-a. În lipsa acestor proteine, furnizarea de peptide antigenice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de anemie sau malarie cerebrală (Hill et al., 1992). Explicația ar rezida în faptul că moleculele HLA de tip B53 leagă foarte eficient și cu mare afinitate diferite peptide derivate din proteinele parazitului Plasmodium falciparum, pe care le prezintă către limfocitele T citotoxice CD8+, care vor ataca paraziții în timpul etapei de dezvoltare intracelulare hepatice. Protecție împotriva formei severe de malarie pare a fi conferită și de haplotipul de clasa a II-a. Există și alte exemple de boli infecțioase în care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
aceste asocieri boală/HLA (Cucca și Todd, 1996). Prima se referă la modul în care „punga” de legare a antigenului a moleculei de HLA poate lega antigene fie exogene, fie endogene (autoantigene). Când aceste autoantigene sunt procesate și apoi prezentate limfocitelor T de către celulele prezentatoare de antigen, sistemul imun va răspunde prin inițierea unui răspuns imun împotriva autoantigenului (răspuns autoimun). A doua ipoteză sugerează că de fapt nu genele HLA sunt factorii de susceptibilitate ci genele care codifică lanțurile ? și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
prezentatoare de antigen, sistemul imun va răspunde prin inițierea unui răspuns imun împotriva autoantigenului (răspuns autoimun). A doua ipoteză sugerează că de fapt nu genele HLA sunt factorii de susceptibilitate ci genele care codifică lanțurile ? și ? ale receptorilor limfocitelor T (TCR - T Cell Receptors). Conform acestei ipoteze, unele molecule străine puternic stimulatore ale celulelor T (denumite și superantigene) se pot lega de complexul HLA-TCR indiferent de specificitatea TCR și iniția astfel un răspuns imun. Deoarece lanțurile ? și ?
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
acestora și evoluția spre boală canceroasă constituită. Una din explicațiile ineficienței răspunsului imun îndreptat împotriva antigenelor tumorale este faptul că celulelor canceroase au tendința de a reprima sau chiar opri expresia moleculelor HLA, ceea ce scade șansele distrugerii acestor celule de către limfocitele T citotoxice (Garrido et al., 1997). 6.6.5. Genele HLA și transplantologia Există cazuri în care funcționarea normală a moleculelor HLA se asociază cu efecte negative din punct de vedere medical. Este cazul rejetului diferitelor organe transplantate în cazul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
punct de vedere medical. Este cazul rejetului diferitelor organe transplantate în cazul în care donatorul și primitorul sunt subiecți diferiți din punct de vedere genetic, fie aparținând aceleiași specii (allogrefe) sau chiar unor specii diferite (xenogrefe). În momentul în care limfocitele T sunt confruntate cu prezența unor molecule de histocompatibilitate străine (chiar și de la aceiași specie), ele vor fi foarte puternic activate de către acestea și vor răspunde cu un atac imun fulminant care se va solda în final cu distrugerea organului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
străine (chiar și de la aceiași specie), ele vor fi foarte puternic activate de către acestea și vor răspunde cu un atac imun fulminant care se va solda în final cu distrugerea organului sau țesutului transplantat (Colvin, 1990). Moleculele TCR de pe suprafața limfocitelor T ale primitorului pot recunoaște moleculele HLA alogenice (ale donatorului) de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen din organul transplantat, fenomen care a primit numele de prezentare directă. În acest caz, de regulă limfocitele T recunosc și peptidele legate de către moleculele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
transplantat (Colvin, 1990). Moleculele TCR de pe suprafața limfocitelor T ale primitorului pot recunoaște moleculele HLA alogenice (ale donatorului) de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen din organul transplantat, fenomen care a primit numele de prezentare directă. În acest caz, de regulă limfocitele T recunosc și peptidele legate de către moleculele HLA alogenice, dar în majoritatea cazurilor reacționează doar împotriva moleculei HLA, neglijând total peptidele legate. De asemenea, limfocitele T ale primitorului pot recunoaște fragmente din moleculele HLA alogenice (ale donatorului) preluate de către celulele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
organul transplantat, fenomen care a primit numele de prezentare directă. În acest caz, de regulă limfocitele T recunosc și peptidele legate de către moleculele HLA alogenice, dar în majoritatea cazurilor reacționează doar împotriva moleculei HLA, neglijând total peptidele legate. De asemenea, limfocitele T ale primitorului pot recunoaște fragmente din moleculele HLA alogenice (ale donatorului) preluate de către celulele prezentatoare de antigen proprii gazdei, fenomen care a primit numele de prezentare indirectă (Gould și Auchincloss, 1999). În acest caz peptidele prezentate provin din degradarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
unei perechi donator/primitor identici din punct de vedere al moleculelor HLA, peptidele provenite de la donator pot prezenta unele mici diferențe față de peptidele primitorului datorită mutațiilor genice ce pot apare în cursul vieții. Aceste mici diferențe pot fi sesizate de către limfocitele T ale primitorului, cu activarea acestora și declanșarea unui răspuns imun ce va duce la respingerea grefei. În acest caz, peptidele respective poartă numele de antigene de histocompatibilitate minore (Simpson și Roopenian, 1997). Diferiții indivizi pot fi diferiți între ei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
determină protecția pentru apariția diabetului (Bennett et al., 1996). O posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Concentrațiile crescute de proinsulină la nivel timic ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
animale apar în sângele periferic clone de limfocite T autoreactive pentru proinsulină (Chentoufi și Polychronakos, 2002). Această observație duce la concluzia că nivelul de expresie timică a insulinei joacă un rol critic în procesul de selecție negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive pentru insulină, iar IDDM2 intervine în predispoziția genetică pentru DZ tip 1 prin modularea nivelului de expresie timică a insulinei. Trebuie să menționăm că la om, datele care să susțină asocierea între alelele locusului INS-VNTR și răspunsul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
pentru DZ tip 1 este reprezentată de gena IGF2 de pe cromozomul 11 (Paquette et al., 1998). Astfel, s-a sugerat că nivelul de IGF2 de la nivel timic ar putea juca un rol important în procesul de maturare și selecție a limfocitelor T, influențând astfel riscul pentru autoimunitate pancreatică. În plus, datorită omologiei structurale cu proinsulina, IGF2 ar putea deveni țintă pentru clonele de limfocite T autoreactive (Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]