1,065 matches
-
constatat că atunci când două celule normale ajung în contact, ambele își opresc multiplicarea. Așa se realizează, în fapt, monostratul celular. Mai târziu, G. J. Todaro ș.a. au dovedit că în cazul multiplicării celulelor canceroase, inhibiția de contact nu funcționează; celulele neoplazice maligne cresc anarhic, se încalecă unele pe altele, formând pe suprafața recipientului de sticlă adevărate „coline“ alcătuite din mai multe straturi de celule. Fenomenul se petrece in vivo, generând tumorile. Cultivarea celulelor neoplazice in vitro a servit din plin oncologiei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
canceroase, inhibiția de contact nu funcționează; celulele neoplazice maligne cresc anarhic, se încalecă unele pe altele, formând pe suprafața recipientului de sticlă adevărate „coline“ alcătuite din mai multe straturi de celule. Fenomenul se petrece in vivo, generând tumorile. Cultivarea celulelor neoplazice in vitro a servit din plin oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
servit din plin oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt culturile de celule neoplazice pentru studiul carcinogenezei la nivel molecular, ca de pildă în depistarea unor defecte genice: de exemplu cancerizarea în urma pierderii unor alele. Reproducem, după Jean-Claude Kaplan și Mark Delpech, caracteristicile câtorva linii celulare stabile, inițiate din tumori, frecvent utilizate în oncologia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
observat că sub acțiunea quinacrinei prin expunere în ultraviolet, pe fiecare cromozom apare o alternanță de benzi fluorescente și nefluorescente. Această tehnică a permis decelarea unor anomalii cromozomiale, inclusiv relația între cantitatea de cromatină și rata de multiplicare a celulelor neoplazice. Între 1930 și 1936, Th. Caspersson a studiat medicina și biofizica la Universitatea din Stockholm. A colaborat apoi cu biochimistul suedez Einar Hammersten, pentru realizarea unor investigații ale masei moleculare a ADN. Prin aceste cercetări, ei au descoperit că ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Todaro și R. J. Huebner au fost de părere că e posibil ca această „informație patogenă“ (mai ales cea a virusurilor carcinogene) să fi pătruns în genomul viețuitoarelor (plante și animale) încă de la începuturile vieții terestre. În materie de boala neoplazică și direct legată de persistența unor gene „dormante“ dar posesoare de informație carcinogenetică, s-a născut conceptul de oncogenă. După 1975, teoria oncogenelor a căpătat confirmări solide. Francezul Dominique Stehelin și americanii Harold E. Varmus și Michael J. Bishop, studiind
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
funcțiilor unei serii mereu crescătoare de protooncogene, oncogene, gene supresoare tumorale, microARN și respectiv deslușirea unor mecanisme de evaziune tumorală față de supravegherea imună, imunoeditarea tumorală și rolul unor citokine în procesul de oncogeneză. b) Relațiile între virusurile oncogene și procesele neoplazice asociate cu acestea, au fost stabilite în cea mai mare parte în ultimul sfert al secolului XX, după ce în prima jumătate a acestui secol s-au acumulat numeroase descoperiri de virusuri oncogene la animale și în final la om. c
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multe mamifere, celulele timpurii ale embrionului schimbă semnale cu celulele uterului. În tractul gastrointestinal uman, bacteriile schimbă semnale atât între ele, cât și cu celulele epiteliale și cu cele ale sistemului imun. Oricum, ceea ce trebuie reținut este că în boala neoplazică, sistemul de informare celulară prin diverse semnalizări este profund perturbat. Erorile procesării celulare a informațiilor sunt responsabile și de alte boli, precum o bună parte din maladiile autoimune, diabetul zaharat ș.a. Semnalizarea celulară a apărut încă de la începuturile organizării vieții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
chimică strânsă, dar nu exclusivă, face ca la receptorii celulari să se lege și alte proteine, unele dintre ele codate de oncogenele unor virusuri cu potență carcinogenetică (a se vedea mai departe subcapitolul 2.3.5. Semnalizarea celulară și boala neoplazică). Încă de la începutul secolului XX, numeroși cercetători și-au pus întrebarea: prin ce mecanisme, mesajul purtat de un agonist (lumină, sunet, substanță chimică din afara celulei sau elaborată în organism precum neurotransmițătorii, hormonii, neurotrofinele, factorii de creștere, citokinele etc.) este receptat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de schimb de nucleotide sos, se atașează la receptorul fosforilat. Complexul sos/Grb2 activează Gtp și implicit oncogena ras, al cărei rol în transducția mesajului și în final în multiplicarea celulară este esențială. 2.2.7. semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a suitei de activări - inactivări ale receptorilor sau ale unor mesageri secundari, își arată tot mai mult avantajele în terapia anti neoplazică. În practica oncologică au intrat deja cel puțin doi inhibitori ai tirozin kinazei, respectiv gefitinib (Iressa®) și erlotinib (Tarceva®) capabili să blocheze activitatea receptorilor pentru EGF. S-au obținut rezultate promițătoare în cancerul pulmonar. 2.2.8. Alte căi de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau G1, ar fi mai potrivit ca punctul de control din G1, numit în prezent START, să fie numit STOP. Aceasta ținând seama de vigilența sa. F. Intuind jocul alternativ dintre stimulare și inhibiție din procesul multiplicării celulei normale și neoplazice, Theodor Boveri, cel care a postulat rolul cromo zomilor în ereditate, scria în 1914: „În orice celulă normală există un mecanism de oprire (inhibiție n.n.) care nu permite ca diviziunea să înceapă decât atunci când această inhibiție a luat sfârșit în urma
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca funcție actinelor, în fine, porțiuni oncogene ale unor virusuri cu potență cancerigenă integrate în nucleu la nivelul genei ce codifică una ori alta dintre cicline, nu induc o multiplicare anarhică. Există lucrări care pledează în favoarea implicării ciclinelor în boala neoplazică. Astfel, o genă care codifică o proteină analogă ciclinelor prezentă în cromozomul 11, q,12 este implicată în tumori ale glandei paratiroide, în cancere de sân și leucemii. Oncogene ale virusului hepatitei B, integrate în genomul uman la nivelul genei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
continue multiplicări, fără feed-back negativ reglator al cantității. În același timp, impotența celulei de a degrada ciclina A prin mecanisme apoptotice, o împinge pe aceasta pe drumul unor multiplicări nestăvilite, ea și celulele fiice suferind astfel o imortalizare de tip neoplazic. Virusul hepatic bovin (BHV-1) ca și virusul herpes simplex uman, posedă fiecare o genă, numită LAT (Latency Associated Transcript), care le asigură persistența în nucleul celulei parazitate, evident în acea stare de latență cunoscută și sub numele de stare episomală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atrag rapid o serie de factori de apărare care procedează la distrugerea celulei infectate. E vorba de fragmentele Fc ale unor molecule de imunoglobuline de complement (c3β) ș.a. Tulburarea ciclului celular normal constă așadar într-o acțiune antiapoptotică, favorabilă transformării neoplazice; c) elaborarea de proteine care inhibă apoptoza: se împiedică astfel moartea acelor celule care din cauza unor efecte de structură sau funcție sunt respinse de a se înmulți, deci a se perpetua, de către „vameșii chimici“ prezenți la punctele de restricție și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și interpretare era catalogată drept o preocupare de biologie normală, în ultimii 20 de ani s-au cumulat o serie de descoperiri care au relevat că ea are o legătură esențială cu patologia genică și mai ales cu etiopatogenia bolii neoplazice. Această legătură este în prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
serie de descoperiri care au relevat că ea are o legătură esențială cu patologia genică și mai ales cu etiopatogenia bolii neoplazice. Această legătură este în prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ele trebuie inhibate sau utilizate drogurile din familia compothecinelor (topotecan și irinotecan) ca inhibitori ai topoizomerazei II. Alte droguri anticanceroase precum anthracyclinele (aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, pirarubicin) sau anthracenedionele (mitoxantron, amascarină) au în plus și avantajul că induc apoptoza celulelor neoplazice. Helicazele sunt și ele o clasă de enzime vitale pentru organismele vii. Acestea sunt adevărate proteine-motor (engl. Motor proteins), care se mișcă direcțional de-a lungul unui schelet fosfodiesteric de acid nucleic, ele separând două catene de acizi nucleici înfășurați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în mitoză și meioză. Ele intervin în procesul de separare al cromozomilor iar anomaliile centromerice se însoțesc de aneuploidii. Telomerele, prezentând o importanță deosebită pentru viața și devenirea celulelor, constituie subiectul capitolului care urmează. 3.1.6. Telomerele și boala neoplazică Deși descoperite și numite astfel între 1938 și 1941, aceste capete ale cromozomilor au intrat în atenția geneticienilor și a oncologilor-moleculariști abia după 1980. Atunci s-a putut demonstra cu claritate rolul lor în menținerea (protecția) cromozomilor, în limitarea duratei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o instabilitate genetică periodică, caracterizată prin frecvente cicluri BFB. În final, se produce o achiziție a sistemului de menținere a telomerelor, numeroase capete de clonă celulare perpetuând un cariotip aberant. Aceste celule vor crește rapid, devenind adevărate „capete de pod“ neoplazice (fig. 3-43). Factorii extrinseci fizici (radiațiile) chimici și infecțioși au și ei acțiuni de reglare și adesea de dereglare, mai ales asupra h TERT, componentul catalitic al telomerazei (a se vedea mai departe modul de acțiune al unor oncoproteine virale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Nobel) și colabo ratorii ei, precizau că telomeraza este practic absentă în celulele somatice normale. O primă concluzie la nivelul anilor ’90 ar fi fost așadar: în celulele normale de la mamifere, nu există o activitate telomerazică, în timp ce în celulele transformate neoplazic, această activitate este notabilă și duce la „imortalizare“. În ciuda marelui adevăr conținut de această „dogmă a imortalizării celulare“, s-a văzut ulterior că există totuși o activitate telomerazică (evident, mult scăzută) și în unele celule normale: cele mitotic active, unele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea în avantajul virusurilor oncogene a „terenului“ viciat al materialului ereditar al celulei agresate (polimorfismul p.53 ca factor predispozant al imortalizării de tip neoplazic); c) interferența cu procesul apoptotic. Încă din anii ’90, au apărut lucrări care dovedeau că atât in vivo cât și in vitro, anumite proteine virale anihilează efectul supresor al proteinelor celulare. Metaforic, atacul proteinelor virale poate fi asemănat cu acela
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fie a celulelor normale neinfectate cu virusul Papillomatos, (HPV) fie a celor deja infectate cu virusul Papillomatos „de mare risc oncogen“ (HPV-HR, produce prin ea însăși evenimente mutagene și rearanjamente ale genelor care sunt implicate în multiplicarea celulară. B. Proprietățile neoplazice ale mtrII și mtrIII pot contribui de asemenea la alterarea mecanismelor de multiplicare. Aici a fost semnalată o „enigmă“. Deși s-a stabilit că virusul herpetic de tip 2 nu induce el însuși cancerul de col uterin, s-a remarcat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident, toate aceste acțiuni exercitate de proteinele codificate de genele latente ale EBV favorizează inițierea și desfășurarea ulterioară a procesului carcinogenetic cu etiologie EBV. HHV-8 a fost etiologic implicat într-o serie de afecțiuni neoplazice mai cunoscute (sarcom Kaposi, respectiv KS) sau mai rare, precum boala Castelman: MCD (Multicentric Castelman’s Disease), ori limfomul PEL (Primary Effusion Lymphomas). Cercetările lui Patrick S. Moore de la Universitatea din Pittsburgh au putut dovedi că expresia genelor virale HHV-8
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ceea ce numim variabilitatea organismelor. Câștigarea antibiorezistenței sau a rezistenței față de atacul bacteriofagilor (în cazul fenomenului de lizogenie) este pentru unele specii de bacterii un important avantaj selectiv. Același fenomen îl întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice pentru organismul purtător
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]