1,684 matches
-
în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții (1-2 bp) și o apariție mai frecventă în leziunile metastatice comparativ cu tumorile primare [40
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și PanIN-3. SMAD4/DPC4 Gena SMAD4 localizată pe cromozomul 18q21.1 (locusul MADH4) a fost găsită inactivată în 55% dintre cancerele pancreatice, dintre care în 35% dintre cazuri prin deleții homozigote, iar în 20% prin mutații intragenice asociate cu pierderea alelei rămase (LOH). Prin secvențierea celor 11 exoni ai genei au fost identificate mutații de tip nonsens, missens și frameshift mai frecvent în exonii 8, 9 și 11 [59]. Genele SMAD codifică elementele postreceptoare ale căii de semnalizare TGF-β cu rol
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
numai în leziunile precursoare de grad înalt PanIN-3 (31%) și în ADP, fiind asociate cu creșterea potențialului metastatic al tumorilor și considerate evenimente genetice care apar tardiv în cursul carcinogenezei pancreatice similar mutațiilor TP53. Mutațiile germinale ale SMAD4 și pierderea alelelor de tip ,,sălbatic” neafectate sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
β-catenină prin mutații la nivelul genei CTNNB 1 sau prin mutații trunchiate în gena APC [119]. PANCREATOBLASTOMUL Pierderea heterozigozității (LOH) la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p este una dintre anomaliile genetice frecvent raportată în pancreatoblastom. Pierderea afectează în special alela de proveniență maternă, aspect descris și în alte tumori embrionare care apar în asociere cu sindromul Beckwith-Widemann, incluzând tumora Wilms și hepatoblastomul [121, 122]. Sindromul Beckwith-Widemann care apare la nou-născuții cu anomalii ale cromozomului 11p15.5 se manifestă prin hemihipertrofie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
sfârșit, exonii 6 și 7 codifică regiunea intracitoplasmatică. Polimorfismele de la nivelul exonilor 2 și 3 induc variabilitatea structurală a moleculelor HLA de clasa I și sunt responsabile pentru specificitatea de legare a antigenelor. Au fost descrise până în prezent sute de alele HLA de clasa I, tiparea acestora făcându-se de rutină în cazul transplantului de organe pentru a se stabili histocompatibilitatea donator/primitor (Cox et al., 2003). Astfel, până în iulie 2002, Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA a înregistrat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
de clasa I, tiparea acestora făcându-se de rutină în cazul transplantului de organe pentru a se stabili histocompatibilitatea donator/primitor (Cox et al., 2003). Astfel, până în iulie 2002, Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA a înregistrat 250 alele pentru locusul HLA-A, 488 alele pentru HLA-B și 118 alele pentru HLA-C (Chaplin, 2003). Secvențializarea exonilor 2 și 3 este astfel esențială pentru descrierea tipurilor HLA de clasa I, și este condiția minimă impusă de către Comitetul OMS pentru Denumirea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
-se de rutină în cazul transplantului de organe pentru a se stabili histocompatibilitatea donator/primitor (Cox et al., 2003). Astfel, până în iulie 2002, Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA a înregistrat 250 alele pentru locusul HLA-A, 488 alele pentru HLA-B și 118 alele pentru HLA-C (Chaplin, 2003). Secvențializarea exonilor 2 și 3 este astfel esențială pentru descrierea tipurilor HLA de clasa I, și este condiția minimă impusă de către Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA în vederea acreditării
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
transplantului de organe pentru a se stabili histocompatibilitatea donator/primitor (Cox et al., 2003). Astfel, până în iulie 2002, Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA a înregistrat 250 alele pentru locusul HLA-A, 488 alele pentru HLA-B și 118 alele pentru HLA-C (Chaplin, 2003). Secvențializarea exonilor 2 și 3 este astfel esențială pentru descrierea tipurilor HLA de clasa I, și este condiția minimă impusă de către Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA în vederea acreditării/denumirii unor noi alele/molecule
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
118 alele pentru HLA-C (Chaplin, 2003). Secvențializarea exonilor 2 și 3 este astfel esențială pentru descrierea tipurilor HLA de clasa I, și este condiția minimă impusă de către Comitetul OMS pentru Denumirea Factorilor din Sistemul HLA în vederea acreditării/denumirii unor noi alele/molecule HLA (Marsh et al., 2001). Semnificația funcțională a polimorfismelor de la nivelul celorlalți exoni nu este încă foarte bine elucidată. Se știe însă că polimorfisme de la nivelul exonului 1 pot influența funcția peptidului leader (Braud et al. 1998). De asemenea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
legare a antigenelor participă atât polimorfisme ale genelor A cât și ale genelor B, în general de la nivelul exonului 2. În cazul HLA de clasa a II-a, secvențializarea exonului 2 este condiția minimă impusă în vederea acreditării/denumirii unor noi alele/molecule HLA (Marsh et al., 2001). Ar mai fi de menționat că polimorfisme de la nivelul exonului 3 (care codifică domeniul extracelular β2) influențează interacțiunea moleculelor HLA de clasa a II-a cu receptorii CD4 de pe suprafața limfocitelor T helper (Konig
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
al., 1986). Spre exemplu, pentru moleculele HLA DP, există genele HLA DPA1 și HLA DPB1, precum și genele HLA DPA2 și HLA DPB2, ultimele două nefiind însă niciodată exprimate. Gena HLA-DPA1 prezintă doar 4 variante cunoscute (DPA1*01-04) cu 20 de alele, practic marea variabilitate a tipurilor HLA DP fiind asigurată de polimorfisme la nivelul exonului 2 al genei HLA-DPB1. Pentru moleculele HLA DQ, există genele HLA DQA1 și HLA DQB1 precum și genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3. Din câte
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
DQB1 precum și genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3. Din câte se știe, genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3 nu sunt niciodată exprimate (Jonsson et al., 1987). Atât gena HLA DQA1 cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
se știe, genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3 nu sunt niciodată exprimate (Jonsson et al., 1987). Atât gena HLA DQA1 cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3. Ar mai fi de precizat că deși moleculele HLA DQ combină lanțuri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția a 4 alele care diferă la nivelul exonului 3. Ar mai fi de precizat că deși moleculele HLA DQ combină lanțuri ? și β ambele polimorfe, totuși tipurile HLA DQ determinate serologic se corelează puternic doar cu polimorfismele genei HLA DQB1, dar nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
DRB4 și DRB5 pe un haplotip HLA DR, gena HLA DRB1 va fi exprimată la un nivel de 5 ori mai mare față de celelalte gene. Ar mai fi de spus aici că au fost descrise până în prezent peste 260 de alele diferite ale genei HLA DRB1 (Chaplin, 2003), tiparea acestora făcându-se de rutină pentru stabilirea histocompatibilității donator/primitor. Genele HLA DRB se asociază variabil între ele pe cromozomul 6, ducând la apariția a 5 haplotipuri distincte din punct de vedere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
care codifică acel tip de moleculă. De exemplu, tipul HLA-A1 codificat de gena HLA-A1, tipul HLA-B8 codificat de gena HLA-B8 etc. Pentru genele locusului HLA-C s-a folosit mai frecvent acronimul de HLA-Cw (de exemplu, HLA-Cw2, -Cw3 etc.) pentru ca diferitele alele să nu fie confundate cu factorii sistemului complement codificați de gene din regiunea HLA (de exemplu, C2, C4 etc). În cazul moleculelor HLA de clasa a II-a, acestea au fost inițial identificate folosindu-se caracteristica lor de a stimula
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
-a, acestea au fost inițial identificate folosindu-se caracteristica lor de a stimula proliferarea limfocitelor (metode limfocitotoxice cum ar fi mixed lymphocyte reaction), și au fost de asemenea numerotate consecutiv. Genele care le codificau au primit numele de Dw, iar alelele respective HLA-Dw1, -Dw2 etc. (Nepom și Taurog, 2005). Ulterior au fost adoptate tot metodele serologice de identificare a moleculelor HLA clasa a II-a pe suprafața limfocitelor. De la sfârșitul anilor ’80, începutul anilor ’90 au intrat în uz metodele de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
metodele de analiză genetică la nivel molecular bazate pe tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction) care au permis determinarea secvenței specifice la nivel de ADN pentru fiecare din genele HLA de clasa I și a II-a. Actualmente pentru desemnarea diferitelor alele ale genelor HLA se folosesc simbolurile genelor respective (tabel 6.1) urmate de un set de 4 sau 5 cifre care desemnează varianta genică corespunzătoare. Primele două cifre reprezintă grupul alelic (și corespunde de regulă unui anumit tip molecular HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
serologic „clasic” (tabelul 6.2). Datorită acestor particularități, în ultimii ani, asociația WMDA (World Marrow Donor Association) a inițiat un amplu program cu scopul de a identifica diferitele tipuri serologice HLA care sunt asociate cu produsul codificat de fiecare dintre alelele HLA-A, -B, -C, -DRB și DQB. Astfel, a rezultat un adevărat dicționar de corespondență Serologie/ADN, publicat pentru prima dată în anul 1997 și actualizat apoi în 1999 și 2001 (Schreuder et al., 2001). După cum se observă în tabelul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
dicționar de corespondență Serologie/ADN, publicat pentru prima dată în anul 1997 și actualizat apoi în 1999 și 2001 (Schreuder et al., 2001). După cum se observă în tabelul 6.2, în prezent sunt disponibile echivalențele serologice pentru peste 64% din alelele identificate pentru genele HLA-A, -B și -DRB1. 6.4. EXPRESIA TISULARĂ A MOLECULELOR HLA 6.4.1. Moleculele HLA de clasa I Sunt exprimate pe suprafața majorității celulelor somatice (Klein, 1986). De altfel, multă vreme s-a crezut că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
se face necovalent, atât capătul N terminal cât și cel C terminal al acestora fiind ancorate la nivelul „buzunarelor” A și F de la nivelul pungii de legare (Klein și Sato, 2000). O moleculă HLA de clasa I (produsul unei anumite alele HLA-A, -B sau -C) poate lega un număr foarte mare de peptide, uneori de ordinul miilor (Hunt et al., 1992). Aceste peptide pot fi destul de diferite ca secvență aminoacidică, dar au obligatoriu în comun 2-3 reziduuri (aminoacizi de ancorare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
lega specific aceste antigene (Hill, 1998). Neîndeplinirea acestor cerințe „minimale” poate face ca persoanele care poartă o combinație particulară de molecule HLA să fie mai susceptibile la un anumit tip de boală infecțioasă față de persoanele care poartă altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
o combinație particulară de molecule HLA să fie mai susceptibile la un anumit tip de boală infecțioasă față de persoanele care poartă altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este semnificativ mai mare la persoanele sănătoase (sau cu o formă ușoară de malarie), comparativ cu persoanele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
altă combinație de alele HLA. Exemplul caracteristic în acest sens este reprezentat de existența unei asocieri specifice între anumite alele HLA și protecția împotriva formei severe de malarie la populațiile din regiunea Africii sub-Sahariene. Astfel, s-a observat că frecvența alelei HLA-B*53 este semnificativ mai mare la persoanele sănătoase (sau cu o formă ușoară de malarie), comparativ cu persoanele care prezintă forme severe de anemie sau malarie cerebrală (Hill et al., 1992). Explicația ar rezida în faptul că moleculele HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]