1,075 matches
-
radiațiile UV și gamma, scăderea concentrației factorului de creștere, insuficiențele sau hiperactivitatea hormonală, șocul caloric, unii neurotransmițători (dopamina) ș.a. Liganzii (stimulii) morții de tipul FaS, tnF, tRaiL (a se vedea mai departe la 4.3.2). Stimulii (semnalele) care inițiază apoptoza și receptorii lor specifici fac parte și ei dintre inițiatorii externi ai apoptozei. Au mai fost caracterizați ca factori inductori ai apoptozei retinoizii (derivații de vitamină A), unii dintre ei cu netă acțiune anticanceroasă, etanolul, toxinele bacteriene, unele oncogene (myc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
șocul caloric, unii neurotransmițători (dopamina) ș.a. Liganzii (stimulii) morții de tipul FaS, tnF, tRaiL (a se vedea mai departe la 4.3.2). Stimulii (semnalele) care inițiază apoptoza și receptorii lor specifici fac parte și ei dintre inițiatorii externi ai apoptozei. Au mai fost caracterizați ca factori inductori ai apoptozei retinoizii (derivații de vitamină A), unii dintre ei cu netă acțiune anticanceroasă, etanolul, toxinele bacteriene, unele oncogene (myc, REL), dieta prelungită, precum și matrixul extracelular. Matrixul extracelular este un factor de supraviețuire
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de tipul FaS, tnF, tRaiL (a se vedea mai departe la 4.3.2). Stimulii (semnalele) care inițiază apoptoza și receptorii lor specifici fac parte și ei dintre inițiatorii externi ai apoptozei. Au mai fost caracterizați ca factori inductori ai apoptozei retinoizii (derivații de vitamină A), unii dintre ei cu netă acțiune anticanceroasă, etanolul, toxinele bacteriene, unele oncogene (myc, REL), dieta prelungită, precum și matrixul extracelular. Matrixul extracelular este un factor de supraviețuire celulară de prim ordin. Celulele se atașează de matrix
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Matrixul extracelular este un factor de supraviețuire celulară de prim ordin. Celulele se atașează de matrix cu ajutorul integrinelor (molecule de adeziune prezente la suprafața celulară). Contactul intim dintre celule și matrix crește troficitatea acestora. Desprinderea de matrix crează condiții de apoptoză (se încetinește biosinteza proteinelor, celula este blocată în faza G1). E de la sine înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și matrix crește troficitatea acestora. Desprinderea de matrix crează condiții de apoptoză (se încetinește biosinteza proteinelor, celula este blocată în faza G1). E de la sine înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale structurilor citoplasmatice. În embriogeneză, inducția apoptozei este opera represării sau derepresării unor gene încă puțin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale structurilor citoplasmatice. În embriogeneză, inducția apoptozei este opera represării sau derepresării unor gene încă puțin cunoscute, la ordinul cărora se execută acea „sculptură“ a țesuturilor și organelor. B. etapa De Decizie-Execuție revine în primul rând alegerii unei căi de transmitere a mesajului de sinucidere (a se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
familii au fost descoperite: a) proteine efectoare proapoptotice precum Bax și Bac; b) proteine efectoare antiapoptotice precum Bcl-2, Bclx1, Mcl-1 ș.a.; c) proteine Bh3 (produsul genelor BH3) care la rândul lor joacă rolul de activatori și realizatori ai morții prin apoptoză (Bid, Bim, puma), deoarece cuplează și neutralizează proteinele Bcl-2 (care au acțiune antiapoptotică). În cadrul aceleiași familii de proteine mai există și unele care nu neutralizează factorii antiapoptotici, ci doar sensibilizează (deschid calea) pentru lucrul Bid, Bim și puma, în vederea realizării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fagocitarea de către macrofage a resturilor celulare, apoi dezasamblarea amănunțită a diferitelor componente proteinice în complexele de aminoacizi din care erau formate (în proteasomi). În același timp, sunt desfăcute și trimise spre reciclare și componentele acizilor nucleici. Stimulii (semnalele) care inițiază apoptoza și receptorii lor specifici În capitolul dedicat semnalizării celulare (pp. 103-131) am definit, pe de o parte, natura stimulilor (numiți și agoniști sau liganzi), pe de alta caracteristicile receptorilor aflați în exteriorul sau interiorul celulei și care, cuplând agonistul, primesc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
când va fi vorba de receptorul său specific, simbolul va purta indicativul R: așadar, tnF (tumor necrosis Factor) va fi agonistul (sinonim ligandul, stimulul) iar tnF-R receptorul care îl cuplează și care îi primește mesajul. 4.3.2.1. Stimulii apoptozei Acești liganzi, mesageri ai morții celulare, sunt foarte diferiți. Ei pot „ataca“ receptorii venind fie din afara celulei, fie din interiorul ei. Printre cei exteriori, neinfecțioși, se numără radiațiile UV sau X, anumite produse medicamentoase, privarea celulelor de factorii de creștere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parazitează, au dezvoltat de-a lungul filogeniei strategii antiapoptotice, pe care le aplică, de obicei, în prima parte a atacului lor (în faza early = timpurie. A se vedea mai departe, 4.3.6. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei). 4.3.2.2. Receptorii mesajului apoptotic Mai întâi o definiție a receptorilor morții: sunt brațe chimice care prind stimulii (semnalele morții) mai înainte definiți. De precizat că ordinul nefast dat celulei, acela de „sinucide-te“, se află codificat în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
definiți. De precizat că ordinul nefast dat celulei, acela de „sinucide-te“, se află codificat în genomul oricărei celule, dar este activat de stimulul morții doar în acelea care trebuie să dispară, atât la fetus cât și la adult. 4. Apoptoza Sunt cunoscuți în prezent mai mulți asemenea receptori ai morții: FAS-R (CD 95 R), TNF-R1, TRAIL R1 și R2, P22-R ș.a. Receptorul FaS (CD 95, cunoscut și sub numele de apo iar la limfocite FaSL, litera L indicând limfocitul) este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
expresie ubiquitară). În schimb, receptorii FAS-L nu sunt prezenți decât la anumite celule ale sistemului imunitar, mai ales pe suprafața limfocitelor T. Acești receptori nu sunt însă activi decât atunci când limfocitul T a primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
T a primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor inflamatorii din anumite teritorii precum ochiul.4
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor inflamatorii din anumite teritorii precum ochiul.4 l Receptorii pentru TNF (TNF-R1 și TNF-R2) Pornindu-se de la observația lui William
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o necroză a tumorilor solide la bolnavii de cancer, s-a ajuns la izolarea factorului necrozant al tumorilor (tumor necrosis Factor), o citokină prezentă în supernatantul unor culturi de bacterii piogene. Cea mai mare parte a semnalizărilor care duc la apoptoză se fac prin sistemul TNFR. Până în prezent s-au descoperit două tipuri de tnRF (tipul 1 și 2), exprimate pe suprafața unei multitudini de celule din organism (TNRF-1 este receptorul utilizat în răspunsul inflamator). Fără a intra în amănunte care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pătruns prin aceste „porți“ în celulă, declanșează în fapt un lanț de reacții în care intervin mesagerii secundari și efectorii demolării celulare, respectiv caspazele. Receptorii pentru TRAIL (DR 1, 2, 3, 4, 5 etc). TRAIL este o proteină-ligand care induce apoptoza, dar nu în celulele normale, ci doar în cele transformate inclusiv de către virusurile oncogene. Receptorii pentru TRAIL aparțin familiei DR (Decoy Receptor = receptor fals). Ei sunt exprimați pe suprafața celulară, iar cuplarea agonistului tRaiL cu receptorii 4 L. DR (DR-4
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
răspândească în citosol. Citocromul C stimulează asamblarea apoptosomilor. Apoptosomii sunt unități de semnalizare compuse din trei elemente: apaf (Apoptotic protease activating factor 1), caspază 9 și atp. Ei activează la rândul lor caspazele efectoare 3, 6 și 7, care inițiază apoptoza propriu zisă, respectiv opera de dezagregare a structurii celulei destinată dispariției. În aceeași fig. 4-18 este prezentată în partea dreaptă și calea intrinsecă (de informare a mitocondriei asupra deciziei de condamnare la moarte a celulei). În cazul nostru, toți factorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare (distructive) 3, 6 și 7. 4.3.4. Echilibre și dezechilibre între procesele de supraviețuire și cele care duc la moartea celulară prin apoptoză O balanță invizibilă dar prezentă în toate manifestările vieții, de la zigot la organismul aflat în pragul morții, se află inclusă în orice părticică a viului. În cazul nostru, homeostazia este rezultatul unei continue interreacții între factorii antiapoptotici (păstrători ai vieții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pătrunde în nucleul celular și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții care duc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții care duc la activarea proteinelor Bid și Bim, care acționează distructiv asupra microtubulilor și peretelui mitocondrial
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la rându-i o cascadă de reacții enzimatice ce duc la agresarea mitocondriilor și în final la apoptoză. Tot în fig. 4-19, în porțiunea din dreapta extremă se află schematizat și lanțul de evenimente de tip enzimatic, care are ca punct de plecare sfingomielina prezentă în membrana celulei. Rolul jucat de fosfolipide (sfingomielina aparține acestei familii) în transmi terea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Mai exact, în cazul nostru sfingomielina membranară „răspunde“ stresului, eliberând subprodusul său catabolic, ceramida. În general, ceramidele reprezintă semnale secundare care activează numeroase enzime efectoare implicate în diferite funcțiuni: proliferare celulară, diferențiere embrionară și postnatală, inhibiția migrării neutrofilelor și, desigur, apoptoză. Catepsina β promovează activarea caspazelor 8 și 2, care acționează distructiv asupra peretelui mitocondrial perforându-l, fapt ce duce la eliberarea citocromului C, cu efectele ulterioare, cunoscute. Din toată această „odisee enzimatică“ se pot trage două concluzii și anume: a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
peretelui mitocondrial perforându-l, fapt ce duce la eliberarea citocromului C, cu efectele ulterioare, cunoscute. Din toată această „odisee enzimatică“ se pot trage două concluzii și anume: a) viața, ca și moartea necesară a celulelor, depinde de echilibrul balanței proliferare - apoptoză și b) supraviețuirea unor celule cu defecte de structură și funcții, datorită unor factori antiapoptotici (unele virusuri reprezintă per se asemenea factori), sunt premiza cancerizării lor. Așa-numitul (metaforic) „sărut al morții“ aplicat moleculei de proteină destinată dezasamblării se face
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]